这篇合成有机化学领域详细综述是与中国国家自然科学基金会和中国科学院国家科学图书馆的合作成果，联合发表于《有机快报》 和《有机化学杂志》。本出版物回顾了 CAS 内容合集中隐藏的联系和新机遇。 选择了三个重要的研究领域：酶催化、光催化和绿色化学。 本报告将帮助研究人员和决策者了解这一领域的全球研究现状，并帮助他们预测未来有机合成的潜在前景和应用。

尽管合成有机化学是一门成熟的学科，但在过去十年中，它一直在不断发展，其目标是满足社会生活各个方面的需求。 了解有机合成的历史非常重要，因为它对化学、技术甚至人类都具有重要意义。

与中国科学院国家科学图书馆合作，这份合成有机化学的详细布局报告揭示了 CAS 内容合集中隐藏的联系和新的机遇。 从出版物趋势分析和主题专家的评论中，选择了三个重要的新兴有机合成研究领域：酶催化、光催化和绿色化学。 本报告将帮助研究人员和决策者了解这一领域的全球研究现状，并帮助他们预测未来有机合成的潜在前景和应用。

外泌体是一种纳米大小的细胞外囊泡子集，是细胞正常生理状态的一部分，或在脂质二重膜包裹的某些病理状态下从细胞中释放出。 它们最初是作为人类血浆中的“血小板微尘”被发现的，此后发现它们由大多数真核细胞分泌，参与了广泛的生理和病理过程。

在之前的博客中，我们对外泌体布局进行了概述，并介绍了外泌体在药物递送和诊断中的潜在用途。 在我们由三部分组成的博客系列的最后一部分，将重点介绍这些领域外泌体研究的广度，并探索在这一动态领域的关键开发和未来前景。

治疗性外泌体研究中的关键因素

利用外泌体进行治疗的公司数量正在迅速增加，临床前和临床公司都通过其渠道推进外泌体治疗。 借助 CAS 内容合集™ 这一最大的人工收录的已发表科学文献合集，我们探讨了这些治疗公司关注的目标疾病。 我们发现，外泌体研究中最具代表性的靶向疾病是癌症、神经和神经退行性疾病、肺部疾病和伤口愈合，这表明这些领域存在大量候选外泌体产品（图 1）。 虽然大多数外泌体研究平台公司的投资组合涵盖多个治疗领域（如 VivaZome、Avalon Globocare 和 Vitti Labs），但一些公司往往专注于特定领域，如 Kimera Labs 专注于皮肤再生和伤口愈合。

一项对投资于临床前外泌体研究的公司的评估显示，美国在治疗性外泌体产品的多样化方面处于领先地位。 总部位于加利福尼亚州的生物技术公司 Capricor Therapeutics 正在开发多种外泌体平台，包括心球衍生细胞外泌体、工程化外泌体和基于外泌体的 COVID-19 疫苗。 尽管他们的外泌体平台仍处于临床前阶段，但他们已经在多个适应症中看到了可观的数据，并与其他学术机构合作推动外泌体研究的发展。

Xollent Biotech 是外泌体研究的另一个关键参与者，拥有多种外泌体疗法。 外泌体的多功能性允许采用多种给药途径，治疗方法包括用于治疗心肌梗死的静脉贴剂、用于治疗脱发的喷雾以及用于对抗皮肤老化的无针注射。 其他专注于化妆品的公司包括 Exocel Bio 和 Florica Therapeutics，这些公司正在探索再生干细胞衍生的外泌体疗法，用于美容和抗衰老。

诊断性外泌体研究：当前进展和未来方向

正如我们在本系列上一篇博客中所探讨的，外泌体具有多种特性，包括耐久性、特异性和敏感性，这就使其成为理想的生物标志物。 因此，外泌体作为生物标志物和诊断测试的应用是一个日益增长的研究兴趣领域。 尽管研究仍处于初级阶段，但有几家公司已在该领域开展了临床前外泌体研究，尤其是在癌症方面。 著名示例包括 Mercy Bioanalytics 及其用于早期癌症检测的晕圈法，以及德州大学安德森癌症中心探究 glypican-1 阳性循环外泌体用于检测早期胰腺癌症的研究。

组织也在优化其他治疗领域的诊断方法。 例如，美国哈佛大学医学院与中国温州医科大学合作，采用一种通过快速分离系统 (iTEARS) 进行泪液外泌体分析的方法，该方法在干眼病和糖尿病视网膜病变的分子诊断中显示出了潜力。 神经退行性疾病也是外泌体生物标志物研究的一个关键点。 加州大学旧金山分校医疗中心的研究人员发现了一组生物标记物，可以在早发性阿尔茨海默病的诊断中发挥作用。

临床试验中的外泌体治疗

目前，在 https://clinicaltrials.gov 上注册的外泌体治疗临床试验总数为 59 个。 外泌体治疗药物研究最多的靶向疾病包括肺部疾病（11 项临床试验）、SARS-CoV-2 感染（9 项临床试验）以及癌症、心脏病和神经系统疾病（均为 4 项临床试验）。 表 1 列出了与这些疾病相关的重点临床试验。 请参阅我们最近发布的外泌体洞察报告，了解更全面的治疗性临床试验列表。

表 1. 外泌体治疗重点临床试验

临床试验中的外泌体诊断

目前，在 https://clinicaltrials.gov 上共有 208 个外泌体诊断的临床试验。 超过一半的临床试验（108 项临床试验）与利用外泌体进行癌症诊断有关。 其他具有高度代表性的疾病包括神经系统疾病（15 项临床试验）、心血管疾病（13 项临床实验）和肺部疾病（6 项临床试验）。 对这些疾病进行早期诊断能实现更好的预后。 大量外泌体诊断临床试验凸显了外泌体应用于早期疾病诊断的价值和优势。 表 2 重点介绍了与这些疾病的外泌体诊断相关的公司、医疗中心和大学。 请参阅我们最近发布的外泌体洞察报告，了解更全面的诊断性临床试验列表。

表 2. 外泌体诊断重点临床试验

外泌体作为临床试验中的疾病靶标

使用外泌体作为靶点是另一种正在探索的疾病治疗途径。 Aethlon Medical 是一家总部位于加利福尼亚的临床公司，该公司设计了一种名为血液净化器的试验医疗设备。 针对循环外泌体，血液净化器能捕获病毒、细菌毒素和癌症外泌体以治疗疾病。 迄今为止，Aethlon 已使用血液净化剂对埃博拉、丙型肝炎、艾滋病毒和 COVID-19 患者进行了治疗。 表 3 中探讨了该公司目前的两项临床试验。

表 3. 靶向外泌体（物理消除）用于疾病治疗的重点临床试验

克服外泌体研究中的突出挑战

外泌体是一个令人兴奋的研究领域，在诊断和治疗方面都具有巨大的潜力。 然而，尽管外泌体的临床应用前景广阔，目前仍受到知识空白的阻碍。 因此，未来工作必须集中在优先考虑外泌体生物起源和摄取的确切机制，以及阐明它们与靶细胞的相互作用，这将帮助研究人员提高其治疗潜力。 外泌体研究中要克服的另一个主要障碍是外泌体分离目前所面临的挑战，这些过程缺乏标准化，从而使得临床应用有所延迟。 最后，外泌体应用的广度将意味着需要澄清具体的监管分类和管辖问题，以便制定开发计划。

虽然重大的知识差距有待解决，但外泌体研究为治疗多种疾病提供了重大机遇，从血小板微尘开始，我们已经走过了一段漫长的历程。

请参阅我们最近发布的外泌体洞察报告了解更多信息。

外泌体是正常生理状态或某些特定病理状态下从细胞中释放的细胞外囊泡纳米级子集。 在我们之前关于外泌体进化的博客中，我们对这些天然纳米颗粒的进展（从初始探索到细胞外囊泡研究的最新进展）进行了探讨。

在这个由三篇博客组成的系列文章的第二部分中，我们将探讨 CAS 内容合集™ 的进一步见解，该合集是最大的人工收录的已发表科学文献合集，对外泌体治疗在药物递送和诊断中的关键应用进行了总结。

外泌体治疗的研究趋势

借助 CAS 内容合集，我们对与药物递送和诊断中外泌体应用相关的科学出版物中某些关键概念的存在和趋势进行了分析（图 1）。 关键词“靶向”和“生物标志物”排在首位，反映出人们对外泌体在治疗中作用的兴趣日益浓厚。 值得注意的是，对 2017 年至 2021 年关键概念的分析显示，在过去两年中，对“血脑屏障”一词的使用急剧增加，表明该词是外泌体治疗研究中的一个热门话题。 正如我们在第一部分中了解到的，外泌体可以穿过血脑屏障。 跨越这一高度选择性边界的能力不仅使外泌体成为有价值的诊断工具，还提供一种向大脑输送治疗物质的方法，有助于治疗癌症和创伤性脑损伤。

图 1. 与外泌体在药物递送和诊断中应用相关的科学出版物中的关键概念：(A) 探讨外泌体应用在治疗和诊断中关键概念的出版物数量。 (B) 2017 至 2021 期间，与外泌体治疗应用和诊断相关的文章中提出的关键概念的趋势。 每个重要概念每年的百分比由其当年的年度出版物数量除以当年的年度出版物总数计算得出。

外泌体治疗中至关重要的第一步：分离和纯化外泌体

在外泌体可用于大规模医疗实践之前，关键是要将这些纳米颗粒与广泛的细胞碎片和干扰成分准确区分开来。 外泌体分离和分析没有单一的标准化方法，每种方法都具有独特的优势和局限性（如表 1 所示）。 虽然超速离心法曾经被认为是金标准方法，但近年来沉淀和微流法被证明更受欢迎，因为它们能够在不造成潜在损害的情况下纯化外泌体（图 2）。 这些方法中的方法组合被认为是改善分离结果的一种乐观策略。 这是为了提供在大小、形态、浓度、外泌体富集标记物和污染物缺乏方面具有高纯度的外泌体子集。

表 1. 外泌体分离/纯化的主要方法

图 2. 2014 至 2021 年期间，与外泌体治疗应用和诊断涉及的各种外泌体分离方法的文献数量的趋势。 （每个分离方法每年的百分比由其当年的年度出版物数量除以当年使用同一隔离方法的年度出版物总数计算得出。）

外泌体治疗和药物递送

一旦外泌体被提取和纯化，我们如何将其转化为有效的药物递送系统？ 幸运的是，外泌体能够发挥这一作用，结合了合成纳米载体和细胞介导药物递送系统的优点，同时避免了它们的局限性。 利用这些特性的第一步是“货物装载”，即用治疗材料包装外泌体的过程。 为此，采用了几种货物装载方法，各有优缺点（表 2）。

表 2. 货物装载技术

作为一种细胞间信使，外泌体在不同的生理过程中发挥着至关重要的作用。 因此，不同组织和细胞分泌的外泌体表现出独特的特性。 例如，已发现的肿瘤衍生外泌体会影响肿瘤特性，如生长、血管生成、侵袭和转移。 相比之下，来自间充质干细胞 (MSC) 的外泌体所具有的特性使其成为支持和补充其他治疗方式的理想佐剂。 事实上，美国公司 Direct Biologics 正在探索 MSC 衍生的治疗性 ExoFlo 在溃疡性结肠炎、实质器官排斥和新型冠状病毒感染 (COVID-19) 等临床试验中的用途。

虽然外泌体治疗的潜在应用范围很广，但目前外泌体研究最常见的领域是癌症，其次是炎症和感染。 通过分析外泌体供体细胞与其所应用的疾病之间的相关性，展现出一个明晰的模式。 抗原呈递细胞和自然杀伤细胞是癌症研究中最常用的细胞。 巨噬细胞和干细胞是炎症中最常用的，而抗原呈递细胞和 T 细胞则常见于感染（图 3）。

图 3. 外泌体供体细胞与外泌体治疗和诊断相关研究中应用外泌体的疾病之间的相关性，如 CAS 内容合集中的文件数量所示。

外泌体治疗的多种靶向应用

外泌体的另一个快速扩展和值得注意的应用是其作为治疗剂的用途。 外泌体系统已被用作治疗或诊断多种疾病的工具。 我们对 CAS 内容合集的分析表明，大多数关于外泌体疗法的出版物 (68%) 与癌症相关。 外泌体微小核糖核酸 (miRNA) 已被证明可以抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭。 已经在各种恶性细胞亚型中使用该方法进行了探索，包括膀胱癌、结直肠癌和乳腺癌。 外泌体在神经退行性疾病、炎症和心血管疾病中也具有巨大的治疗潜力，这些疾病也具有一定的代表性（图 4）。

图 4. CAS 内容合集中与目标疾病外泌体治疗和诊断应用相关的出版物的分布情况。

由于外泌体参与诸如癌症等疾病的发病机制，成功的治疗策略可能包括将升高的外泌物生产和循环降低到正常水平，以防止疾病进展。 一些进行中的研究正在对不同步骤调节外泌体治疗途径的影响进行探索，包括其产生、释放和吸收。 还对癌症细胞中的外泌体物理消除进行了探索，研究人员假设这种消除会阻碍肿瘤细胞之间的沟通，从而导致肿瘤进展。

外泌体的诊断应用

为了使临床应用切实可行，生物标志物必须具有多种特性。 应易于获取、经济高效、具体、高度敏感且可衡量。 由于其独特的特性，外泌体已经满足了其中几个条件，与基于血清的传统生物标志物相比显示出优势，特别是在诊断灵敏度和准确性方面。

以这种治疗方式应用外泌体有几个优点。 首先，由于细胞的病理状态极大地影响外泌体的含量（如在阿尔茨海默病中所观察到的），研究这些细胞外囊泡可以为了解组织的疾病状态提供一个窗口。 它们也是天然稳定的，具有脂质双层，即使在恶劣的微环境中也能抵抗降解。 就实用性而言，外泌体可以便捷且无创地从尿液、血液甚至眼泪等生物液体中分离出来。 提取出后，可以通过冷冻、冷冻干燥或喷雾干燥来储存。 最后，与许多传统的血清生物标志物不同，外泌体可以通过血脑屏障，提供难以获取的脑细胞相关信息。 目前正在探索几种候选的外泌体蛋白生物标志物（表 3）和核酸生物标志物（表 4）。 有关这些生物标志物的扩展列表，请参阅我们的 ACS 出版物（外泌体：自然界的脂质纳米颗粒，药物递送和诊断领域的新星）。

表 3. 用于临床诊断应用的外泌体蛋白示例

表 4. 癌症治疗和诊断试剂外泌体 miRNA

与外泌体治疗和诊断应用相关的文献数量广泛增长，反映了对外显体作为生物标记物的兴趣，如 CAS 内容合集分析所示（图 5）。 虽然乍一看，与治疗相关的文档排在首位，但两项应用的文档比例大致相同。

图 5. 外泌体的诊断与治疗应用：(A) 外泌体治疗与诊断应用相关文献数量的比较；插图：与外泌体在治疗和诊断中的应用相关的文件数量的年度增长。 (B) 就其作用指示（THU，治疗性；DGN，诊断性）比较外泌体在治疗和诊断中的应用相关的文献数量。

虽然目前的外泌体治疗研究前景广阔，但许多研究仍处于临床前阶段。 也就是说，我们距离在治疗和诊断中充分利用外泌体有多远？ 阻碍我们前进的障碍和挑战是什么？ 在本系列的最后一篇文章中，我们将揭示外泌体研究中的关键参与者，并更新这一令人兴奋和充满活力的领域的关键研究计划的最新进展。 同时，您也可以在我们的外泌体洞察报告中阅读更多内容。

*2024 年 1 月更新*：

虽然下面的文章是在 2022 年底创建的，但它仍然对科学研发的未来具有批判性的见解和新兴趋势。 为了了解最新趋势和突破，CAS 的科学家和专家最近发布了一份关于 2024 年值得关注的科学趋势的新评论： 从人工智能到新兴材料，我们与不可成药蛋白质的持续斗争，可持续发展趋势，以及更多的。此外， CAS 还与劳伦斯利弗莫尔国家实验室、橡树岭国家实验室和俄亥俄州立大学的专家合作，揭示了未来一年最值得关注的趋势。 如果您无法参加我们的网络研讨会，请观看此处的录音，了解专家对未来一年的看法。

2022 年发布：

创新的步伐从未放缓，这些科学突破的影响将重新定义我们的生活、工作以及与周围世界联系的方式。 从最大规模的太空探索到单细胞水平的诊断，这些突破将激励创新者突破可能的界限。

太空探索的新时代

众人皆知，宇宙之浩瀚令人难以置信。 詹姆斯·韦伯太空望远镜所拍摄的第一张照片令人惊叹。 虽然这是有史以来技术最先进、功能最强大的望远镜，但对我们宇宙的了解将引领未来几代人奋斗和探索。 最近，美国国家航空航天局 (NASA) 的阿尔忒弥斯计划发起了最新的月球任务，这将为未来的火星任务铺平道路。 这一太空探索新时代将推动航天以外领域的技术进步，并刺激材料、食品科学、农业甚至化妆品等现实生活应用的进步。

人工智能预测的里程碑

几十年来，科学界一直在寻求更深入地了解蛋白质功能和 3D 结构之间的关系。 2022 年 7 月，Deep Mind 透露，使用 AlphaFold2、RoseTTAFold 和 trRosettaX-Single 算法，可以通过蛋白质分子的线性氨基酸序列预测折叠的 3D 结构。 这些算法预测将结构数据未知的人类蛋白质数量从 4,800 个减少到 29 个。 尽管人工智能始终存在挑战，但预测蛋白质结构的能力对所有生命科学都产生了影响。 未来的挑战主要包括对具有内在无序特性的蛋白质以及通过翻译后修饰或环境条件改变结构的蛋白质进行建模。 除了蛋白质建模，人工智能的进步将继续重塑工作流程，并在许多行业和学科中扩展发现能力。

合成生物学的发展趋势

合成生物学有可能通过利用工程生物系统（即微生物，基因组的大部分或整个基因组都已被设计或工程化用于该系统）来制造一系列生物分子和材料，如治疗剂、香料、织物、食品和燃料，从而重新定义合成途径。 例如，可以在没有猪胰腺的情况下生产胰岛素，没有牛的情况下生产皮革，以及在没有蜘蛛的情况下生产出蜘蛛丝。 合成生物学单是在生命科学领域的潜力就令人难以置信，但当应用于制造业时，其可以最大限度地减少未来的供应链挑战，提高效率，并以更可持续的方法为生物聚合物或替代材料创造新的机会。 如今，团队使用基于 AI 的代谢建模、CRISPR 工具和合成遗传线路来控制代谢、操纵基因表达并构建生物生产的途径。 随着这门学科开始跨越到多个行业，《生物技术杂志》2022 年的一篇文章介绍了代谢控制和工程挑战的最新发展和新兴趋势。

单细胞代谢组学将迅猛发展

虽然在基因测序和规划方面已经取得了很大进展，但基因组学只告诉我们细胞能够做什么。 为了更好地理解细胞功能，蛋白质组学和代谢组学方法从不同的角度揭示了分子图谱和细胞途径。 单细胞代谢组学简要介绍了生物系统内的细胞代谢。 其挑战在于代谢组快速变化，样品制备对于理解细胞功能至关重要。 总之，单细胞代谢组学（来自开源技术、先进的 AI 算法、样品制备以及质谱分析新形式）的一系列最新进展展示了进行详细质谱分析的能力。 这就使得研究人员能够逐个细胞地确定代谢物群体，将释放出巨大的诊断潜力。 在未来，这可能会带来在生物体中甚至单个癌细胞中进行检测的能力。 结合新的生物标志物检测方法、可穿戴医疗设备和 AI 辅助数据分析，这一系列技术将改善诊断和生活。

新型催化剂可实现更环保的化肥生产

每年，数十亿人依靠化肥来持续生产粮食，减少化肥生产的碳足迹和费用将重塑农业对排放的影响。 Haber-Bosch 化肥生产工艺将氮和氢转化为氨。 为了降低能源需求，东京工业大学的研究人员开发了一种无贵金属氮化物催化剂，该催化剂在氮化镧载体上含有催化活性过渡金属 (Ni)，在潮湿环境中稳定。 由于该催化剂不含钌，为减少氨生产过程中的碳足迹提供了一种价格实惠的选择。 La-Al-N 载体以及活性金属，如镍 (Ni) 和钴 (Co)，以类似于传统金属氮化物催化剂的速率产生 NH3。 在我们的最新文章中了解更多有关可持续化肥生产的信息。

RNA 医学的进展

虽然 mRNA 在 COVID-19 中的应用得到了很多关注，但 RNA 技术的真正变革才刚刚开始。 最近开发出一种新型多价核苷修饰的 mRNA 流感疫苗。 该疫苗有可能对 20 种已知流感病毒亚型中的任何一种建立免疫保护，并防止未来爆发。 许多罕见的遗传病是 mRNA 治疗的下一个目标，因为这些疾病往往缺少一种重要的蛋白质，而通过 mRNA 疗法替换为健康的蛋白质可以将其治愈。 除了 mRNA 疗法，临床上还有许多 RNA 治疗多种癌症、血液和肺部疾病的候选方案。 RNA 具有高度靶向性、通用性和易定制性，因此适用于各种疾病。 在我们最新的 CAS 洞察报告中，深入了解多样的临床渠道和 RNA 技术的新兴趋势。

快速骨转换

在合成化学中，安全交换分子骨架中的单个原子或从分子骨架中插入和删除单个原子的挑战是艰巨的。 虽然已经开发了许多方法来用外围取代基使分子官能化（例如 C-H 活化），但芝加哥大学的 Mark Levin 小组开发了第一个对有机化合物骨架进行单原子修饰的方法。 这就使得吡唑和吲唑核的 N–N 键能够选择性断裂，得到嘧啶和喹唑啉。 骨骼编辑方法的进一步发展将使可购买的分子迅速多样化，这可能会促使更快地发现功能性分子和理想的候选药物。

促进肢体再生

预计到 2050 年，每年有超过 360 万人受到截肢的影响。 在很长一段时间里，科学家们认为肢体再生的唯一关键是神经。 然而，Muneoka 博士及其团队的工作研究证明了机械负荷对哺乳动物手指再生的重要性，并且证明神经的缺失并不会抑制再生。 塔夫茨大学的研究人员也实现了肢体再生方面的进展，他们通过可穿戴生物反应器使用急性多药输送，成功实现了青蛙肢体的长期再生。 这一早期成功可能会为人类带来更大、更复杂的组织再造进展，最终使退伍军人、糖尿病患者和其他受截肢和创伤影响的人群受益。

核聚变通过点火装置产生更多的净能量

核聚变是为太阳和恒星提供能量的过程。 几十年来，在地球上复制核聚变作为能源的想法理论上可以满足地球未来的所有能源需求。 目标是迫使轻原子猛烈碰撞，使它们融合并释放出超过消耗的能量。 然而，克服阳性原子核之间的电斥力需要高温和高压。 一旦被克服，聚变会释放大量能量，这也会推动附近原子核的聚变。 先前的聚变尝试使用了强磁场和强激光，但产生的能量却无法超过所消耗的能量。

劳伦斯利弗莫尔国家实验室点火装置的研究人员报告称，该团队能够启动核聚变，利用 2.05 兆焦耳的激光产生 3.15 兆焦耳的能量。 虽然这是一个巨大的突破，但在为我们电网供电的核聚变工厂中实际运行可能仍需要几十年的时间。 在实现这一目标之前，必须解决显著的实施障碍（可扩展性、工厂安全、产生激光所需的能量、浪费的副产品等）。 然而，点燃核聚变的突破是一个重大里程碑，它将为今后在这一成就基础上取得进展铺平道路。

本 CAS 洞察报告提供了对这个新兴科学领域的独到见解，介绍了 CAS 内容合集™ 中的历史里程碑、新应用和新兴趋势。 外泌体是天然的脂质纳米颗粒，其独特的物理性质将在未来的药物开发、递送和诊断应用中开启新的应用。

在过去几年中，脂质纳米颗粒因其在 mRNA 疫苗中的作用而备受关注，但外泌体通常被称为“自然界的脂质纳米颗粒”。 作为细胞外囊泡的一个子集，它们可以重塑未来的药物递送和诊断领域。 它们独特的物理特性（固有稳定性、生物相容性和跨越血脑屏障的能力）为未来提供了许多优势。

这篇经同行评审的文章（刊载于《ACS Nano》）借助 CAS 内容合集来研究外泌体在药物开发和诊断中的多方面益处。 包括对历史性突破的审查、作为运载工具的潜在用途及其在诊断中的新作用。

外泌体被称为“天然的脂质纳米颗粒”，是正常生理状态或某些特定病理状态下从细胞中释放的细胞外囊泡子集。 因其具有在蛋白质、核酸和其他生物分子形式间传递信息的功能而广受科学界的关注。 外泌体在治疗和诊断方面的前景引起了来自企业和学术机构的兴趣。 为了预测并充分利用外泌体的潜力，重要的是要了解研究布局的深度和宽度。

在这个由三个部分组成的系列中，我们将先探索外泌体的历史，然后了解外泌体在药物递送和诊断方面的最新研究进展。 借助 CAS 内容合集™ 中的见解内容，我们提供了外泌体应用最新研究进展的布局视图，并强调在这一迅速扩大的领域所面临的机会与挑战。

外泌体应用的发展

50 多年前，研究人员首次在人体血浆中观察到微小颗粒。 他们发现这一物质 — 当时将其命名为“血小板微尘” — 富含脂质且可能参与血小板激活过程。 直到 20 世纪 80 年代才首次明确了这些大小在 30 至 150nm 之间的细胞外囊泡的定义，并创造了“外泌体”一词。

和脂质体一样，外泌体由脂膜和内部水介质组成。 但研究人员发现外泌体结构更复杂，含有大量蛋白质和脂质。 外泌体可在大多数真核细胞的内涵体间隔中产生，与质膜融合后释放至细胞外隙。 经分泌细胞释放后，通过几种机制向受体细胞传输信息，包括表面受体相互作用、质膜融合、受体介导的内吞作用、吞噬作用和/或微胞饮现象（图 1）。

图 1. 外泌体生物发生和分泌图示。 小图显示了外泌体的分子构成。

在明确初步表征后，进一步研究表明外泌体可由大多数活细胞类型分泌，包括免疫细胞、肠道上皮细胞和神经元。 外泌体同样也存在于多种生物体液中，如血液、尿液、唾液、乳汁、羊水、滑液、脑脊液甚至泪水。

细胞间运输的外泌体通路在许多健康功能和疾病中发挥着重要作用，包括免疫力、组织稳态和再生。 外泌体有助于保证细胞间通讯、细胞间和跨生物屏障（包括血脑屏障）间信号传递的高效进行。 外泌体是高效细胞传输系统，能运输具有生物活性的“载体”，例如蛋白质、脂质和核酸。 尽管外泌体参与重要的生理活动，但其在疾病发病机制中也发挥着关键作用，包括癌症、心血管和神经退行性疾病以及病毒感染。

外泌体颗粒的独特性质

为了解这些细小颗粒如何能诱发大规模效应，让我们从其独特性质入手。 首先，由于脂质二重膜结构，它们具有天然的稳定性，即使在严苛的肿瘤微环境中也可以传播。 双层脂膜也可以最大程度降低免疫原性和毒性，为其稳定进入细胞外隙提供支持。 外泌体因其内源性而表现出高度的生物相容性。 最后，外泌体具有优越的组织/细胞渗透能力。 凭借上述属性，外泌体具有克服与其他药物递送系统相关局限的潜力。 实际上，研究人员开始认识到外泌体相对于其他药物载体系统的优势。

CAS 对外泌体研究的见解

CAS 内容合集™ 是最大的人工收录的已发表科学文献合集，其中的一项分析揭示了外泌体出版物趋势的奇妙洞察。 目前，CAS 内容合集中有近 40,000 篇科学出版物（期刊文章和专利）与外泌体/细胞外囊泡有关，并随着时间的推移呈稳定指数式增长（图 2）。

图 2. 药物递送和诊断领域外泌体研究的期刊和专利出版物趋势及相关研究经费。 (A) 与药物递送和诊断领域外泌体相关的出版物数量趋势，包括期刊文章和专利。 (B) 与 NIH 年度资助相关的、来自美国组织的文件数量。

在过去的 3 至 4 年里，外泌体比脂质纳米颗粒 (LNP) 更适合作为潜在药物载体，与外泌体应用于药物递送相关的文件（包括专利和期刊文章）数量已经远远超过 LNP 的文件数量（图 3）。

图 3. 应用于药物递送的外泌体和脂质纳米颗粒出版物趋势。 (A) 与外泌体和脂质纳米颗粒相关的出版物数量趋势比较。 (B) 期刊文章 (JRN) 和专利 (PAT) 中外泌体 (EX) 和脂质纳米颗粒 (LNP) 相关出版物的相应百分比比较。

外泌体研究中的关键因素

根据 CAS 内容合集显示，美国、中国、韩国和日本在外泌体研究方面处于领先地位，与该领域相关的已发表期刊文章和专利数最多。 与外泌体相关的专利活动也在公司和学术机构间进行共享，凸显出对其在药物递送、诊断等领域前景的普遍认可。 在所有公司中，MD Healthcare、Codiak Biosciences 和 OncoTherapy Science 拥有的专利数最多，而加利福尼亚大学、路易斯维尔大学和浙江大学在大学和医院类别中处于领先地位（图 4）。 在专利分布方面，世界知识产权组织 (WIPO) 接收的专利申请数量最多，随后是美国专利局和中国专利局、欧洲专利局 (EPO) 及韩国专利局和日本专利局。

图 4. 与药物递送和诊断领域外泌体应用专利相关的公司 (A) 以及大学和医院 (B) 排名靠前的专利受让人。

外泌体的广阔前景

外泌体因其所具有的独特性质和在广泛生理与病理过程中所扮演的角色，已经成为药物递送和诊断领域的后起之秀。 这些天然纳米载体的潜在应用似乎并无限制，未来还将探索在化妆品和食物中的潜在应用。

在本系列的下一篇博客中，我们将借助 CAS 内容合集中的深刻见解深入探讨外泌体在药物递送和诊断中的主要治疗应用。 同时，您也可以在我们的外泌体洞察报告中阅读更多关于该主题的内容。