作为一类治疗药物，共价抑制剂近年来日益受到青睐。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了一系列共价药物用于多种适应症，主要集中在癌症治疗领域。其独特的作用机制相比常见的非共价抑制剂具有多项优势，使其成为极具前景的治疗开发方向。
从历史上看，研究人员曾 对研究共价抑制剂持谨慎态度，这主要是出于安全性考虑以及设计和制造方面的挑战。然而，这一趋势正在发生转变。
自2000年以来，CAS已识别出超过10,000篇探讨共价抑制剂子集的科学文章。值得注意的是，过去十年间研究力度显著加大，期刊发表量自2010年以来翻了两番（图1）。
这种投入已见成效，重磅共价药物依鲁替尼（ibrutinib）和奥希替尼（osimertinib）在2020年的销售总额达到了 43.3亿美元。问题依然存在：究竟什么是共价抑制剂，为什么企业和学术实验室 开始倾向于使用它们而非非共价抑制剂？
顾名思义，共价抑制剂与靶蛋白形成共价键，通常会对靶蛋白进行不可逆的修饰。与可逆结合的非共价抑制剂不同，共价抑制剂与靶点建立持久的连接，从而增强药效并延长作用时间。这既有优势，也存在劣势。
共价抑制剂的结构通常由两部分组成：形成共价键的活性基团（即“弹头”），以及决定抑制剂对靶点选择性的“引导系统”（图2）。可以将其想象为一枚热追踪导弹：引导系统定位目标，而弹头则通过“打击”形成共价键。
共价抑制剂并非新发明。事实上，它们用于治疗疾病已有超过一个世纪的历史，青霉素就是最早的例子之一。青霉素类抗生素与靶酶共价结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，导致细胞膜破裂。另一个众所周知的例子是 阿司匹林，它能不可逆地 乙酰化一种关键酶，该酶参与炎症介质的产生。有趣的是，人们是在这些药物被广泛使用后，才发现它们是通过共价机制发挥作用的。事实上，许多主要的共价抑制剂药物 都是偶然发现的，而非通过理性药物设计。
共价抑制剂的优势
共价抑制剂的潜在优势巨大。非共价抑制剂与酶的结合和解离是自由的，而共价抑制剂则与靶点形成牢固、持久的键。这意味着它们可以有效地在较长时间内关闭靶蛋白的活性，从而产生 更持久的治疗效果。这种增强的药效意味着药物可以 以更低剂量和更低频率给药，从而可能降低副作用风险，提高患者依从性并减少治疗成本。
此外，共价抑制剂能够 展现出卓越的选择性，精确地作用于预定靶点。这一特性使其能够靶向那些非共价抑制剂难以触及的挑战性蛋白，例如缺乏常规结合口袋的蛋白。事实上，此前被视为“不可成药”的靶点，如KRAS（突变频率最高的癌基因）， 现在已能通过共价抑制剂成功靶向。首款 KRAS抑制剂索托拉西布（sotorasib）的获批，代表了难治性癌症管理的一个重要里程碑。
共价抑制剂的劣势
许多使共价抑制剂成为有前景治疗药物的特性，也可能在药物开发中带来挑战。结合的不可逆性要求任何结合都必须具有选择性。然而，如果弹头选择性不足， 药物可能会与非预期的蛋白结合，导致可能引发长期危害的脱靶效应。此外，一些靶蛋白可能会发生突变或结构改变，从而阻止共价抑制剂的有效结合与抑制。这可能导致 耐药性的产生，并降低药物的长期疗效。
鉴于这些挑战，设计共价抑制剂时需审慎考量多种因素，包括弹头的反应活性、结合位点的特异性以及所形成共价键的稳定性。反应基团必须遵循“金发姑娘原则”——即在形成复合物时具备足够的反应活性以建立键合，但在游离状态下又不至于与其它蛋白质靶点或功能基团发生反应。在这些因素之间取得恰当平衡既复杂又耗时。
共价抑制剂疗法的兴起
技术进步在加速共价抑制剂开发方面发挥了关键作用。该领域的一个重要转折点在于，研究人员开始从开发初期就专注于共价性，而非偶然发现这一机制。
研究人员已采用两种关键方法来开发有效的共价抑制剂疗法：配体优先法和亲电试剂优先法。配体优先法涉及设计能够与靶蛋白中特定氨基酸残基反应的小分子。相比之下，亲电试剂优先法侧重于药物的弹头部分，旨在识别能够与靶蛋白中亲核残基形成共价键的活性亲电基团。
迄今为止，全球已有超过30种共价抑制剂获批作为治疗药物（图3），其中最著名的是前述的依鲁替尼，其在2021年跻身全球药品销售额前十名。依鲁替尼是几种通过配体优先法发现的著名激酶抑制剂之一，其它还包括阿法替尼、达可替尼和奈拉替尼。
共价抑制剂的另一个应用前景是抑制病毒蛋白酶。奈玛特韦（与利托那韦联用）是一种可逆的共价SARS-CoV-2 MPRO抑制剂，已获FDA批准使用用于治疗COVID-19，为脆弱患者群体提供了一种急需的口服治疗选择。奈玛特韦是通过亲电试剂优先法，对一种先前研究过的共价抑制剂进行结构导向改造而开发的。
共价抑制剂的未来展望
共价抑制剂的临床开发管线潜力巨大。目前有多种共价抑制剂处于临床试验阶段（图4），包括BTK抑制剂remibrutinib、第三代EGFR-TKI nazartinib以及选择性FGFR4抑制剂roblitinib。该管线涵盖广泛，针对不同治疗领域的多种蛋白质，从类风湿性关节炎和斑秃等自身免疫性疾病，到肥胖症和骨关节炎等其它疾病，尽管癌症疗法仍占据主导地位。这种多样性证明了共价抑制的巨大潜力，而新兴工具和技术（包括先进的筛选平台和基于化学蛋白质组学的发现技术）使其成为可能。这些技术使研究人员能够筛选庞大的化合物库，并直接观察蛋白质组内的共价相互作用。随着这些创新，我们有望看到更精确、更强效的共价抑制剂问世。
共价抑制剂的兴起标志着药物开发的一个转折点。它们与靶蛋白形成持久键合的能力，结合技术进步，为治疗学的新时代铺平了道路。随着该领域研究的持续繁荣，共价抑制剂在彻底改变多种疾病的治疗和改善患者生活方面展现出巨大前景。欲了解更多关于共价抑制剂的信息并聆听专家对关键趋势的见解，请观看我们的网络研讨会或阅读我们在ChemRXiV上的最新发表文章。如需更多癌症相关主题，请探索我们关于RAS抑制剂的深度行业分析，或进一步了解靶向蛋白质降解和分子胶。
