Desde que a Organização Mundial da Saúde declarou a COVID-19 uma pandemia, os pesquisadores aprenderam uma quantidade tremenda sobre o SARS-CoV-2, o novo coronavírus que causa esta doença. No entanto, apesar do esforço e investimento extensivos, tratamentos terapêuticos eficazes para pacientes com COVID-19 têm sido difíceis de encontrar. Embora vários candidatos a vacinas já tenham entrado em ensaios clínicos globalmente, mesmo que se mostrem seguros e eficazes, muitos meses ou até anos serão necessários para fabricar e distribuir a vacina e imunizar a população global. Portanto, permanece uma necessidade urgente de identificar tratamentos antivirais eficazes que possam mitigar o impacto do vírus nas muitas outras pessoas que ficarão doentes antes que a pandemia seja controlada.
Cientistas têm explorado várias maneiras de acelerar o processo de desenvolvimento de medicamentos para atender a essa necessidade urgente, incluindo o uso de abordagens computacionais para identificar medicamentos já aprovados para outras indicações que possam ser eficazes no tratamento da COVID-19. Para auxiliar nesse esforço, um grupo de cientistas e tecnólogos da CAS buscou identificar possíveis candidatos a medicamentos para o tratamento da COVID-19 com modelos de aprendizado de máquina para alvos proteicos prioritários do SARS-CoV-2, usando uma metodologia de Relação Quantitativa Estrutura-Atividade (QSAR). Este trabalho, que identificou com sucesso vários medicamentos que agora começam a mostrar eficácia clínica, incluindo Lopinavir e Telmisartana, foi publicado recentemente na ACS Omega.
Algo antigo, algo novo
Dado o tempo e o custo substanciais necessários para levar um novo medicamento ao mercado, o reposicionamento de medicamentos de pequenas moléculas existentes é uma alternativa atraente, especialmente quando a necessidade é tão urgente. Além de levar tratamentos ao mercado mais rapidamente, essa estratégia oferece várias vantagens em relação ao processo tradicional de desenvolvimento de medicamentos, incluindo a redução do risco de falha em estágio avançado devido a efeitos colaterais negativos.
O reposicionamento de medicamentos não é um conceito novo. No entanto, sua aplicação até o momento tem sido mais oportunista do que sistemática. Em alguns dos exemplos mais bem-sucedidos de reposicionamento de medicamentos até agora, como o Viagra e o Minoxidil, novas indicações surgiram quando pacientes relataram efeitos colaterais inesperados. Recentemente, abordagens mais sistemáticas para o reposicionamento de medicamentos foram introduzidas, incluindo métodos computacionais como correspondência de assinaturas, docking molecular, associação genética, mapeamento de vias e análise clínica retrospectiva. Espera-se que uma abordagem computacional permita aos pesquisadores conectar de forma confiável terapias de pequenas moléculas existentes a alvos de medicamentos recém-identificados, maximizando o valor terapêutico dos portfólios existentes.
Aproximando-se de um alvo
Os coronavírus são uma grande família de vírus conhecidos há muito tempo por causar doenças respiratórias superiores leves a moderadas em humanos e em muitas espécies animais diferentes. Embora seja raro que coronavírus específicos de animais infectem e se espalhem em humanos, até o momento, três coronavírus provaram ser capazes de fazer esse salto: SARS-CoV-1, MERS-CoV e o novo SARS-CoV-2. Todos os três são beta-coronavírus que se acredita terem se originado em morcegos. Dadas as semelhanças entre esses vírus e seu progresso para o contágio humano, pesquisas anteriores sobre SARS e MERS fornecem um bom ponto de partida ao buscar alvos tratáveis para o SARS-CoV-2. Entre todas as proteínas no SARS-CoV-2, a protease semelhante à 3-quimotripsina (3CLpro) e a RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) são dois alvos proteicos ideais para modelagem QSAR, em parte devido às semelhanças significativas que compartilham com proteínas identificadas no SARS-CoV e MERS-CoV, bem como em outros coronavírus conhecidos.
A 3CLpro é uma protease necessária para que o coronavírus clive os peptídeos da poliproteína em proteínas não estruturais funcionais individuais (NSPs). Ao comparar sequências de aminoácidos e estruturas proteicas, descobriu-se que a 3CLpro é altamente conservada entre o SARS-CoV-2 e outros coronavírus humanos. Ela apresenta uma sobreposição de identidade de sequência de 96% com o SARS-CoV-1, 87% com o MERS-CoV e 90% com o HCoV. Portanto, os inibidores da 3CLpro identificados em pesquisas anteriores relacionadas a coronavírus são inibidores promissores para a 3CLpro do SARS-CoV-2, e os dados de relação estrutura-atividade (SAR) associados são valiosos para treinar modelos de aprendizado de máquina que buscam novos inibidores da 3CLpro do SARS-CoV-2.
A RdRp é a principal enzima utilizada por vírus de RNA para replicar genomas virais em células hospedeiras. Estudos estruturais e análises de sequência da RdRp do SARS-CoV-2 revelaram que esta enzima é muito semelhante à estrutura da RdRp do SARS-CoV-1 e contém vários resíduos de aminoácidos-chave que são conservados na maioria das RdRps virais, incluindo o HCV. Felizmente, várias RdRps virais têm sido amplamente estudadas como inibidores de vírus de RNA, especialmente em pesquisas relacionadas ao HCV. Portanto, os inibidores de RdRp existentes para vírus de RNA, como o HCV, podem fornecer insights valiosos para o desenvolvimento de medicamentos para a inibição da RdRp do SARS-CoV-2.
Priorizando terapias existentes com aprendizado de máquina
Modelos de aprendizado de máquina têm sido cada vez mais usados para facilitar a descoberta de medicamentos nos últimos anos. Especificamente, o QSAR é frequentemente um dos primeiros passos no processo moderno de descoberta de medicamentos. Simplificando, os QSARs são modelos matemáticos que aproximam propriedades biológicas ou físico-químicas bastante complicadas de substâncias químicas com base em medidas quantitativas de suas estruturas moleculares. Esses modelos matemáticos preditivos são usados para rastrear grandes bancos de dados de estruturas químicas a fim de priorizar potenciais candidatos a medicamentos com maior probabilidade de serem ativos contra alvos identificados. Essa abordagem pressupõe que a atividade de uma substância química está diretamente relacionada à sua estrutura e, portanto, moléculas com características estruturais semelhantes exibirão propriedades físicas e/ou efeitos biológicos semelhantes.
Neste estudo, meus colegas e eu colaboramos estreitamente para construir modelos QSAR altamente preditivos para os alvos proteicos 3CLpro e RdRp. A equipe, que incluía cientistas computacionais e químicos, selecionou mais de 1.000 inibidores com dados de estrutura-bioatividade como moléculas de treinamento para os modelos. Coletamos dados dos estudos de bioensaio mais atuais sobre o SARS-CoV-2, bem como estudos existentes com SARS-CoV-1, MERS-CoV e outros vírus relacionados na coleção de conteúdo da CAS. Usando esses dados, aplicamos uma variedade de algoritmos de aprendizado de máquina para construir várias dezenas de modelos QSAR – selecionando entre eles os modelos de melhor desempenho – um visando a 3CLpro e outro visando a RdRp.
Leia o artigo completo da revista Modelos de aprendizado de máquina QSAR e suas aplicações para identificar compostos que visam a 3CLpro e RdRp virais como potenciais terapias para a COVID-19 e infecções virais relacionadas para ver todos os modelos testados e quais potenciais candidatos se destacaram.
Usamos os dois modelos QSAR resultantes para rastrear um grande grupo de potenciais candidatos a medicamentos, incluindo 1.087 medicamentos aprovados pela FDA, quase 50.000 substâncias do Conjunto de Dados de Compostos Candidatos Antivirais da CAS para COVID-19 e cerca de 113.000 substâncias com atividade farmacológica identificada ou um papel terapêutico indexado pela CAS em documentos relacionados a SARS, MERS e COVID-19 publicados desde 2003. Ao modelar a atividade inibidora da protease como uma função da estrutura da substância, identificamos alguns dos candidatos mais promissores entre as substâncias previstas como inibidores ativos da 3CLpro e RdRp do coronavírus. Além disso, várias das substâncias que nossos modelos preveem que inibirão a 3CLpro ou RdRp no SARS-CoV-2 também possuem atividade terapêutica previamente identificada contra outras doenças que surgiram como fatores de risco para infecções mais graves por COVID-19. Por exemplo, um candidato antiviral para COVID-19 que também possui atividade conhecida contra doenças cardíacas, como o cloridrato de diltiazem (Cardizem), poderia potencialmente proporcionar um benefício duplo, em certos casos.
The models were validated to have high area under the receiver operating characteristic curve (ROC-AUC), sensitivity, specificity and accuracy (Figure 1). In the time since this research was completed, some molecules predicted to have high activity by these models have now been validated by published experimental bioassay studies and clinical trials, providing further positive indication of their predictive ability.
Antecipando-se à próxima pandemia
Embora este estudo tenha se concentrado na identificação de potenciais compostos terapêuticos para uso na atual crise da COVID-19, é provável que ocorram outras pandemias de origem viral nos próximos anos. Portanto, é urgente que a preparação para futuros surtos comece agora, com investimento contínuo e foco na pesquisa de agentes antivirais. Como diferentes tipos de vírus podem causar epidemias (por exemplo, coronavírus, vírus da gripe, vírus Ebola, retrovírus) e os testes de segurança e eficácia humana para cada novo medicamento ou indicação ainda levam um tempo considerável, agentes antivirais e vacinas de amplo espectro seriam de maior valor.
O desenvolvimento contínuo de métodos de descoberta de medicamentos baseados em computador, como os procedimentos de aprendizado de máquina aqui descritos, acoplamento molecular e triagem virtual, será de importância central. O aumento contínuo no poder de processamento computacional e o desenvolvimento constante de algoritmos de acoplamento e previsão de estrutura, bem como técnicas de determinação de estrutura cristalina de proteínas, facilitarão o progresso. Além disso, o uso de triagem de alto rendimento, tecnologias ômicas e o reposicionamento de medicamentos já desenvolvidos continuarão e aumentarão em importância. No entanto, esses novos métodos impulsionados pela tecnologia não substituirão a pesquisa laboratorial humana, mas a complementarão por meio de maior eficiência. Esperamos que este esforço, que combinou a curadoria de dados humanos e modelos de aprendizado de máquina para identificar com sucesso potenciais candidatos a fármacos de pequenas moléculas para a COVID-19, destaque o valor da sinergia entre humanos e máquinas na descoberta de medicamentos, contribuindo ao mesmo tempo para os esforços contínuos de pesquisa antiviral para a COVID-19 e além.
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