Desde que la Organización Mundial de la Salud declaró la COVID-19 como pandemia, los investigadores han aprendido una cantidad ingente de información sobre el SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que causa esta enfermedad. Sin embargo, a pesar del gran esfuerzo e inversión, los tratamientos terapéuticos eficaces para los pacientes con COVID-19 han sido difíciles de encontrar. Aunque varios candidatos a vacuna ya han entrado en ensayos clínicos a nivel mundial, incluso si demuestran ser seguros y eficaces, se necesitarán muchos meses o incluso años para fabricar y distribuir la vacuna e inocular a la población mundial. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad urgente de identificar tratamientos antivirales eficaces que puedan mitigar el impacto del virus en muchas más personas que enfermarán antes de que la pandemia sea controlada.
Los científicos han estado explorando diversas formas de acelerar el proceso de desarrollo de fármacos para satisfacer esta necesidad urgente, incluido el uso de enfoques computacionales para identificar medicamentos ya aprobados para otras indicaciones que puedan ser eficaces en el tratamiento de la COVID-19. Para ayudar en ese esfuerzo, un grupo de científicos y tecnólogos de CAS trató de identificar posibles candidatos a fármacos para tratar la COVID-19 con modelos de aprendizaje automático para objetivos proteicos prioritarios del SARS-CoV-2 utilizando una metodología de Relación Cuantitativa Estructura-Actividad (QSAR, por sus siglas en inglés). Este trabajo, que identificó con éxito una serie de fármacos que ahora comienzan a mostrar eficacia clínica, incluidos el lopinavir y el telmisartán, fue publicado recientemente en ACS Omega.
Algo viejo, algo nuevo
Dado el tiempo y el coste considerables necesarios para comercializar un nuevo fármaco, la reutilización de medicamentos de moléculas pequeñas existentes es una alternativa atractiva, especialmente cuando la necesidad es tan urgente. Además de llevar los tratamientos al mercado más rápidamente, esta estrategia ofrece una serie de ventajas sobre el proceso tradicional de desarrollo de fármacos, incluida la reducción del riesgo de fracaso en las últimas etapas debido a efectos secundarios negativos.
La reutilización de fármacos no es un concepto nuevo. Sin embargo, su aplicación hasta la fecha ha sido mayoritariamente oportunista en lugar de sistemática. En algunos de los ejemplos más exitosos de reutilización de fármacos hasta el momento, como la Viagra y el Minoxidil, surgieron nuevas indicaciones cuando los pacientes informaron de efectos secundarios inesperados. Recientemente, se han introducido enfoques más sistemáticos para la reutilización de fármacos que incluyen métodos computacionales como la comparación de firmas, el acoplamiento molecular, la asociación genética, el mapeo de rutas y el análisis clínico retrospectivo. Se espera que un enfoque computacional permita a los investigadores conectar de forma fiable los tratamientos con moléculas pequeñas existentes con objetivos farmacológicos recién identificados, maximizando el valor terapéutico de las carteras existentes.
Acercándose a un objetivo
Los coronavirus son una gran familia de virus conocidos desde hace mucho tiempo por causar enfermedades respiratorias superiores de leves a moderadas en humanos y en muchas especies animales diferentes. Aunque es raro que los coronavirus específicos de animales infecten y se propaguen en humanos, hasta la fecha tres coronavirus han demostrado ser capaces de dar ese salto: el SARS-CoV-1, el MERS-CoV y el nuevo SARS-CoV-2. Los tres son betacoronavirus que, según se cree, se originaron en murciélagos. Dadas las similitudes entre estos virus y su progreso hacia el contagio humano, la investigación previa sobre el SARS y el MERS proporciona un buen punto de partida al buscar objetivos farmacológicos para el SARS-CoV-2. Entre todas las proteínas del SARS-CoV-2, la proteasa similar a la 3-quimotripsina (3CLpro) y la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) son dos objetivos proteicos ideales para el modelado QSAR, en parte debido a las importantes similitudes que comparten con las proteínas identificadas en el SARS-CoV y el MERS-CoV, así como en otros coronavirus conocidos.
La 3CLpro es una proteasa que el coronavirus necesita para escindir los péptidos de poliproteína en proteínas no estructurales funcionales individuales (NSP, por sus siglas en inglés). Al comparar las secuencias de aminoácidos y las estructuras proteicas, se descubrió que la 3CLpro está altamente conservada entre el SARS-CoV-2 y otros coronavirus humanos. Muestra una superposición de identidad de secuencia del 96% con el SARS-CoV-1, del 87% con el MERS-CoV y del 90% con el HCoV humano. Por lo tanto, los inhibidores de la 3CLpro identificados en investigaciones anteriores relacionadas con el coronavirus son inhibidores prometedores para la 3CLpro del SARS-CoV-2, y los datos de relación estructura-actividad (SAR) asociados son valiosos para entrenar modelos de aprendizaje automático que busquen nuevos inhibidores de la 3CLpro del SARS-CoV-2.
La RdRp es la enzima principal utilizada por los virus de ARN para replicar genomas virales en las células huésped. El estudio estructural y el análisis de secuencia de la RdRp del SARS-CoV-2 revelaron que esta enzima es muy similar a la estructura de la RdRp del SARS-CoV-1 y contiene varios residuos de aminoácidos clave que están conservados en la mayoría de las RdRp virales, incluido el VHC. Afortunadamente, varias RdRp virales han sido ampliamente estudiadas como inhibidores de virus de ARN, especialmente en la investigación relacionada con el VHC. Por lo tanto, los inhibidores de RdRp existentes para los virus de ARN, como el VHC, pueden proporcionar información valiosa para el desarrollo de fármacos para la inhibición de la RdRp del SARS-CoV-2.
Priorización de tratamientos existentes con aprendizaje automático
Los modelos de aprendizaje automático se han utilizado cada vez más para facilitar el descubrimiento de fármacos en los últimos años. Específicamente, el QSAR es a menudo uno de los primeros pasos en el proceso moderno de descubrimiento de fármacos. En pocas palabras, los QSAR son modelos matemáticos que aproximan propiedades biológicas o fisicoquímicas bastante complicadas de los productos químicos basándose en medidas cuantitativas de sus estructuras moleculares. Estos modelos matemáticos predictivos se utilizan para cribar grandes bases de datos de estructuras químicas con el fin de priorizar los candidatos a fármacos potenciales que tienen más probabilidades de ser activos contra los objetivos identificados. Este enfoque asume que la actividad de una sustancia química está directamente relacionada con su estructura y, por lo tanto, las moléculas con características estructurales similares exhibirán propiedades físicas y/o efectos biológicos similares.
En este estudio, mis colegas y yo colaboramos estrechamente para construir modelos QSAR altamente predictivos para los objetivos proteicos 3CLpro y RdRp. El equipo, que incluía científicos computacionales y químicos, seleccionó más de 1.000 inhibidores con datos de estructura-bioactividad como moléculas de entrenamiento para los modelos. Recopilamos datos de los estudios de bioensayos más actuales sobre el SARS-CoV-2, así como de estudios existentes con el SARS-CoV-1, el MERS-CoV y otros virus relacionados en la colección de contenidos de CAS. Utilizando estos datos, aplicamos una variedad de algoritmos de aprendizaje automático para construir varias docenas de modelos QSAR, seleccionando de entre ellos los modelos de mayor rendimiento: uno dirigido a la 3CLpro y otro a la RdRp.
Lea el artículo completo de la revista Modelos de aprendizaje automático QSAR y sus aplicaciones para identificar compuestos dirigidos a la 3CLpro y RdRp virales como posibles tratamientos para la COVID-19 y otras infecciones virales relacionadas para ver todos los modelos probados y qué candidatos potenciales destacaron.
Utilizamos los dos modelos QSAR resultantes para cribar un gran grupo de posibles candidatos a fármacos, incluidos 1.087 medicamentos aprobados por la FDA, casi 50.000 sustancias del Conjunto de datos de compuestos candidatos antivirales contra la COVID-19 de CAS y aproximadamente 113.000 sustancias con actividad farmacológica identificada o un papel terapéutico indexado por CAS en documentos relacionados con el SARS, el MERS y la COVID-19 publicados desde 2003. Al modelar la actividad del inhibidor de la proteasa en función de la estructura de la sustancia, identificamos algunos de los candidatos más prometedores entre las sustancias que se predijo que serían inhibidores activos de la 3CLpro y la RdRp del coronavirus. Además, varias de las sustancias que nuestros modelos predicen que inhibirán la 3CLpro o la RdRp en el SARS-CoV-2 también tienen una actividad terapéutica previamente identificada contra otras enfermedades que han surgido como factores de riesgo para infecciones por COVID-19 más graves. Por ejemplo, un antiviral candidato contra la COVID-19 que también tiene actividad conocida contra enfermedades cardíacas, como el clorhidrato de diltiazem (Cardizem), podría proporcionar potencialmente un beneficio doble en ciertos casos.
The models were validated to have high area under the receiver operating characteristic curve (ROC-AUC), sensitivity, specificity and accuracy (Figure 1). In the time since this research was completed, some molecules predicted to have high activity by these models have now been validated by published experimental bioassay studies and clinical trials, providing further positive indication of their predictive ability.
Anticiparse a la próxima pandemia
Aunque este estudio se centró en identificar posibles compuestos terapéuticos para la actual crisis de la COVID-19, es probable que en los próximos años surjan nuevas pandemias de origen vírico. Por tanto, es urgente comenzar ya a prepararse para futuros brotes mediante una inversión y un enfoque continuos en la investigación de agentes antivirales. Dado que diversos tipos de virus pueden causar epidemias (por ejemplo, coronavirus, virus de la gripe, virus del Ébola, retrovirus) y que las pruebas de seguridad y eficacia en humanos para cada nuevo fármaco o indicación requieren mucho tiempo, los agentes antivirales y las vacunas de amplio espectro serían de gran valor.
El desarrollo continuo de métodos de descubrimiento de fármacos basados en la informática, como los procedimientos de aprendizaje automático aquí descritos, el acoplamiento molecular y el cribado virtual, será de vital importancia. El aumento constante de la potencia de procesamiento informático y el desarrollo continuo de algoritmos de acoplamiento y predicción de estructuras, así como de técnicas de determinación de estructuras cristalinas de proteínas, facilitarán el progreso. Además, el uso de cribado de alto rendimiento, tecnologías ómicas y la reutilización de fármacos ya desarrollados seguirá ganando importancia. No obstante, estos nuevos métodos tecnológicos no sustituirán a la investigación de laboratorio humana, sino que la complementarán aumentando su eficiencia. Esperamos que este esfuerzo, que combinó la curación de datos humanos y modelos de aprendizaje automático para identificar con éxito posibles candidatos a fármacos de moléculas pequeñas para la COVID-19, ponga de relieve el valor de la sinergia entre humanos y máquinas en el descubrimiento de fármacos, al tiempo que contribuye a los esfuerzos de investigación antiviral en curso para la COVID-19 y más allá.
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