Fentanyl is a synthetic opioid designed for fast-acting pain relief up to 100 times more potent than morphine and 50 times more potent than heroin. Due to its relatively low cost, fentanyl is frequently mixed with other substances including heroin, cocaine, and methamphetamine. Yet even a small amount of fentanyl can be fatal, resulting in unintentional overdoses. Since 2015, fentanyl and its analogs have become the leading cause of drug-related fatalities in the United States.
O fentanil tornou-se uma grande crise de saúde pública. De acordo com o Comitê Econômico Conjunto do Congresso dos EUA, utilizando a metodologia do CDC, o impacto econômico da crise dos opioides foi estimado em US$ 1,5 trilhão em 2020. Isso inclui tratamento, prevenção e aplicação da lei. No entanto, novos avanços científicos podem ajudar a reduzir futuras mortes por meio da criação de analgésicos melhores, da redução de efeitos colaterais e do desenvolvimento de vacinas.
O impacto respiratório do fentanil
Em um nível básico, o fentanil atua ligando-se a um grupo de receptores opioides, µOR, no cérebro. Esses receptores são responsáveis pela percepção da dor, humor e respiração. Quando o fentanil se liga a esses receptores, pode causar vários efeitos, incluindo euforia, confusão e sedação, mas os mais perigosos são a depressão e parada respiratória, inconsciência, coma e morte.
A dose letal de fentanil (2 mg) é tão pequena que, em sua forma de pó, a aparência é menor do que a ponta de um lápis. Ainda mais alarmante é o carfentanil (um análogo perigoso derivado do fentanil), que é 100 vezes mais potente e requer apenas 0,02 mg (o equivalente a alguns grãos de sal) para ser fatal.
| Droga opioide | Dose letal | Visual comparativo |
| Heroína | 30-100* mg | pequena conta |
| Fentanil | 2 mg | Ponta de lápis |
| Carfentanil | 0,02 mg | Grãos de sal |
*As quantidades letais podem variar devido à constituição fisiológica, duração do uso e substâncias adicionais
Análogos baratos e facilmente obtidos criam desafios
O fentanil tem um custo de produção relativamente baixo (aprox. US$ 1.000 por quilograma), mas possui um alto valor de mercado de cerca de US$ 50.000 a US$ 110.000. Isso torna a droga muito lucrativa para criminosos. O fentanil também é muito fácil de misturar com outras drogas, como heroína e cocaína, o que pode torná-las mais potentes e viciantes.
Para evitar a detecção pelas autoridades, traficantes frequentemente sintetizam análogos do fentanil. Essas drogas são quimicamente semelhantes ao fentanil, mas com estruturas ligeiramente diferentes. Isso as torna mais difíceis de identificar e rastrear.
Mais de 1.400 análogos de fentanil foram relatados na literatura científica. Isso torna muito difícil para as autoridades acompanharem as últimas tendências na produção de fentanil.
Os análogos do fentanil são opioides altamente potentes frequentemente usados em drogas ilícitas. Existem cerca de 42 análogos do fentanil listados como substâncias controladas. Estes incluem o alfentanil (CAS RN®. 71195-58-9), que é 600 vezes mais potente que a morfina, e o carfentanil (CAS RN. 59708-52-0), que é 10.000 vezes mais potente que a morfina. Outros análogos comuns do fentanil que podem levar a overdoses de drogas ilícitas incluem o acetilfentanil, butirfentanil e furanil fentanil. O carfentanil é responsável pelo maior número de mortes.
Naloxona, o tratamento atual para overdoses
Quando o fentanil é ingerido ou transmitido, a melhor forma de prevenir uma overdose é com naloxona (comercialmente conhecida como Narcan), que agora está disponível em sprays injetáveis ou nasais sob diversos nomes comerciais. Este medicamento de venda livre, aprovado recentemente, pode reverter rapidamente uma overdose de fentanil ou outro opioide. Normalmente, uma overdose causa sedação, diminuindo a frequência respiratória e aumentando a acidose respiratória (incapacidade dos pulmões de expelir dióxido de carbono). A naloxona substitui o fentanil ou seus análogos ao se ligar aos mesmos receptores neurológicos (ou seja, µOR), revertendo o efeito do fentanil em menos de cinco minutos. Ao contrário da morfina, é necessária uma dose quase 10 vezes maior de naloxona para reverter totalmente os efeitos do fentanil.
Vacinas futuras podem prevenir overdoses
- A naloxona é um medicamento que pode reverter overdoses de opioides. No entanto, apresenta dois desafios:
- Precisa ser administrada por alguém que saiba que a vítima está tendo uma overdose. Precisa ser administrada o mais rápido possível após a overdose.
Criar uma vacina poderia ajudar a prevenir overdoses antes que aconteçam. Recentemente, cientistas fizeram progressos significativos no desenvolvimento de vacinas para transtornos por uso de opioides. Essas vacinas são projetadas acoplando um hapteno que se assemelha estruturalmente ao opioide alvo (fentanil, morfina, etc.) a uma proteína transportadora capaz de desencadear uma resposta imunológica.
Os anticorpos produzidos pela administração de vacinas específicas para opioides agem capturando o opioide ingerido e impedindo que ele chegue ao sistema nervoso central (SNC) e a outros órgãos. Isso permite que o corpo evite a ativação das vias de recompensa e o desenvolvimento de dependência da droga. Um benefício potencialmente atraente das vacinas contra opioides é a maior duração da ação conferida pelos anticorpos em comparação com outras opções de tratamento de opioides, como injeções de naltrexona de depósito, o que poderia resultar em melhor adesão do paciente.
Vacinas monovalentes e bivalentes contra fentanil, carfentanil e combinações como carfentanil/fentanil, heroína/fentanil e heroína/oxicodona estão sendo pesquisadas ativamente. Essas vacinas podem ser uma solução mais proativa que poderia ser administrada a indivíduos em risco, profissionais de saúde e socorristas.
Redução dos efeitos colaterais de futuros analgésicos
Nos Estados Unidos, o fentanil está envolvido em mais mortes de jovens por drogas do que heroína, metanfetamina, cocaína, benzodiazepínicos e medicamentos prescritos combinados. O desenvolvimento de opioides mais seguros que reduzam o risco de depressão respiratória é fundamental. Avanços na nossa compreensão dos sítios de ligação, informações estruturais e sinalização a jusante dos principais receptores opioides podem permitir o desenvolvimento de opioides mais seguros e reduzir os efeitos colaterais indesejados.
Sítios de ligação podem reduzir o impacto respiratório
Há muito se especula que o fentanil e seus análogos diferem da morfina e de outros agonistas de µOR em sua capacidade de recrutar moléculas de sinalização a jusante distintas. Essa capacidade, chamada de sinalização tendenciosa, era considerada a razão por trás da maior potência dos efeitos adversos associados ao fentanil e seus análogos.
Estudos computacionais revelaram que a molécula flexível do fentanil poderia assumir uma posição de ligação no sítio de ligação do µOR que os análogos morfinanos, rígidos e volumosos, não conseguiam. Historicamente, havia poucas informações estruturais disponíveis sobre as interações do fentanil no µOR.
Isso mudou recentemente quando um grupo de pesquisadores usou criomicroscopia eletrônica para determinar a estrutura do µOR ligado ao fentanil e à morfina (Figura 2B). A análise dessas estruturas revelou que o fentanil utilizava um sítio de ligação secundário próximo ao local ortostérico que a morfina não conseguia usar. A capacidade do fentanil de causar depressão respiratória mostrou estar ligada às mudanças conformacionais que ele induzia no µOR, permitindo o recrutamento da β-arrestina. A β-arrestina é uma proteína de sinalização cuja ativação pode levar à depressão respiratória.
Seletividade funcional a partir de sinais a jusante
Um crescente corpo de pesquisas mostra que diferentes opioides podem ter efeitos distintos no organismo, mesmo atuando no mesmo receptor. Isso é chamado de seletividade funcional. Por exemplo, o opioide lofentanil tem maior probabilidade de causar depressão respiratória do que o mitraginina pseudoindoxil. Isso ocorre porque o lofentanil ativa preferencialmente vias de sinalização a jusante envolvidas na depressão respiratória, enquanto o mitraginina pseudoindoxil ativa preferencialmente vias envolvidas no alívio da dor. Essas novas informações sobre seletividade funcional podem ser usadas para desenvolver novos opioides mais eficazes no alívio da dor e com menor probabilidade de causar efeitos colaterais perigosos.
Perspectivas futuras
Nos últimos anos, tem havido um foco crescente em esforços de prevenção para reduzir o número de overdoses por opioides. Esses esforços incluem campanhas de educação pública, programas de distribuição de naloxona e iniciativas de aplicação da lei para combater o fornecimento de opioides. O governo federal também investiu pesadamente em prevenção. A Estratégia Nacional de Controle de Drogas da Casa Branca (ONDCP) anunciou um investimento de US$ 5 bilhões para aumentar o acesso a cuidados de saúde mental, prevenção e tratamento do vício em opioides.
O alto custo do vício e da overdose de opioides é um grande desafio de saúde pública, e é preciso fazer mais para evitar essas tragédias. Os esforços existentes para aumentar a conscientização sobre os perigos do fentanil, tornar a naloxona mais disponível e interromper o fluxo dessa droga para os Estados Unidos podem ser acelerados por avanços científicos que podem levar a novas formulações de medicamentos, menos efeitos colaterais e vacinas para proteção proativa.
