治療薬のクラスとして、共有結合阻害剤は近年人気が高まっており、米国食品医薬品局（FDA）は、主にがん治療を中心とした複数の適応症に対して、一連の共有結合医薬品を承認しています。その独自の作用機序は、一般的な非共有結合阻害剤に比べていくつかの利点があり、治療薬開発における有望なアプローチとなっています。
歴史的に、研究者は共有結合阻害剤の研究を敬遠してきました。安全性への懸念や、設計・製造上の課題があったためです。しかし、その風向きは変わりつつあります。
CASは、2000年以降、共有結合阻害剤のサブセットについて論じた1万件以上の科学論文を特定しました。特に、過去10年間で研究活動は活発化しており、学術誌への掲載数は2010年以降で4倍に増加しています（図1）。
その投資は実を結び、ブロックバスターとなった共有結合医薬品のイブルチニブとオシメルチニブは、2020年に合計43億3000万ドルの売上を記録しました。ここで残る疑問は、共有結合阻害剤とは一体何なのか、そしてなぜ企業や大学の研究室が非共有結合阻害剤よりもこれらを優先し始めているのかという点です。
その名の通り、共有結合阻害剤は標的タンパク質と共有結合を形成し、通常は不可逆的に修飾します。可逆的に結合する非共有結合阻害剤とは異なり、共有結合阻害剤は標的と永続的な結合を形成するため、薬効が高まり、作用時間が延長されます。これには利点と欠点の両面があります。
共有結合阻害剤の構造は、通常2つの部分で構成されています。標的と共有結合を形成する反応基（「ウォーヘッド」）と、標的に対する阻害剤の選択性を決定する「ガイダンスシステム」です（図2）。これは誘導ミサイルに例えることができます。ガイダンスシステムが標的を特定し、ウォーヘッドが「攻撃」して共有結合を形成するのです。
共有結合阻害剤は新しい技術ではありません。実際、1世紀以上前から疾患の治療に使用されており、ペニシリンはその最も初期の例の一つです。ペニシリン系抗生物質は標的酵素と共有結合し、細菌の細胞壁合成を阻害して細胞膜を破壊します。もう一つの有名な例はアスピリンで、炎症メディエーターの生成に関与する主要な酵素を不可逆的にアセチル化します。興味深いことに、これらの薬剤が共有結合メカニズムを通じて作用するという発見は、その使用がすでに広まった後になされました。実際、主要な共有結合阻害剤の多くは、合理的な創薬設計ではなく、偶然に発見されたものです。
共有結合阻害剤の利点
共有結合阻害剤の潜在的な利点は多岐にわたります。非共有結合阻害剤が酵素と自由に結合・解離するのに対し、共有結合阻害剤は標的と強力で永続的な結合を形成します。つまり、標的タンパク質の活性を長期間にわたって効果的に停止させることができ、より持続的な治療効果をもたらします。この薬効の向上により、薬剤の投与量や投与頻度を減らすことが可能となり、副作用のリスク低減、服薬遵守の向上、治療コストの削減につながる可能性があります。
さらに、共有結合阻害剤は驚くべき選択性を示し、意図した標的に正確に作用することができます。この特性により、従来の結合ポケットを持たないタンパク質など、非共有結合阻害剤では対処が困難だった難治性タンパク質を標的にすることが可能になります。実際、これまで「創薬不可能」と見なされていたKRAS（最も頻繁に変異するがん遺伝子）のような標的も、現在では共有結合阻害剤を用いて標的化できるようになりました。初のKRAS阻害剤であるソトラシブの承認は、治療困難ながんの管理における重要なマイルストーンとなりました。
共有結合阻害剤の欠点
共有結合阻害剤を有望な治療薬たらしめている多くの特性は、同時に創薬開発における課題を生むこともあります。結合が不可逆的であるため、いかなる結合も選択的でなければなりません。しかし、ウォーヘッドの選択性が不十分な場合、薬剤が意図しないタンパク質に結合する可能性があり、オフターゲット効果によって長期的な悪影響を及ぼす恐れがあります。さらに、標的タンパク質が変異したり構造変化を起こしたりすることで、共有結合阻害剤が効果的に結合・阻害できなくなる場合があります。これは耐性の発現につながり、薬剤の長期的な有効性を低下させる可能性があります。
こうした課題があるため、共有結合阻害剤の設計には、ウォーヘッドの反応性、結合部位の特異性、形成される共有結合の安定性など、さまざまな要素を慎重に検討する必要があります。反応基は「ゴルディロックスの原則」に従う必要があり、複合体形成時には標的と結合するのに十分な反応性を持ちつつ、非結合時には他のタンパク質標的や官能基と結合しない程度の反応性に抑えなければなりません。これらの要素間で適切なバランスをとることは複雑で、時間を要する作業です。
共有結合阻害剤による治療法の台頭
技術の進歩は、共有結合阻害剤の開発を加速させる上で極めて重要な役割を果たしてきました。この分野における大きな転換点は、研究者が偶然の発見に頼るのではなく、開発の初期段階から共有結合性に焦点を当てるようになったことです。
研究者は、効果的な共有結合阻害剤を創出するために、「リガンド先行型」と「親電子試薬先行型」という2つの主要なアプローチを活用してきました。リガンド先行型アプローチでは、標的タンパク質内の特定のアミノ酸残基と反応できる低分子を設計します。対照的に、親電子試薬先行型アプローチでは、薬剤のウォーヘッド部分に焦点を当て、標的タンパク質内の親核性残基と共有結合を形成できる反応性の高い親電子基を特定します。
現在までに、世界中で30種類以上の共有結合阻害剤が治療薬として承認されています（図3）。その中で最も注目すべきは前述のイブルチニブであり、2021年の世界医薬品売上高トップ10に入りました。イブルチニブは、アファチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブと並び、リガンド先行型アプローチによって発見された著名なキナーゼ阻害剤の一つです。
共有結合阻害剤のもう一つの有望な応用分野は、ウイルスプロテアーゼの阻害です。SARS-CoV-2のMPROを阻害する可逆的共有結合阻害剤であるニルマトレルビル（リトナビルとの併用）は、FDAによって使用が承認され、COVID-19の治療薬として、重症化リスクのある患者に待望の経口治療選択肢を提供しています。ニルマトレルビルは、以前に研究された共有結合阻害剤を構造に基づいて適応させるという、親電子試薬先行型アプローチを通じて開発されました。
共有結合阻害剤の今後の展望
共有結合阻害剤の臨床開発パイプラインには大きな可能性が秘められています。現在、BTK阻害剤レミブルチニブ、第3世代EGFR-TKIナザルチニブ、選択的FGFR4阻害剤ロブリチニブなど、複数の共有結合阻害剤が臨床試験段階にあります（図4）。パイプラインは多様で、関節リウマチや円形脱毛症といった自己免疫疾患から、肥満や変形性関節症などの疾患まで、さまざまな治療領域で複数のタンパク質が標的となっています。がん治療薬が依然として主流ではあるものの、この多様性は、高度なスクリーニングプラットフォームやケモプロテオミクスを活用した創薬といった新たなツールや技術によって可能となった、共有結合阻害の計り知れない可能性を証明しています。こうした技術革新により、さらに精密で強力な共有結合阻害剤の登場が期待されます。
共有結合阻害剤の台頭は、創薬における転換点を示しています。標的タンパク質と永続的な結合を形成する能力と技術の進歩が相まって、治療の新たな時代を切り拓きました。この分野の研究がさらに発展するにつれ、共有結合阻害剤はさまざまな疾患の治療に革命をもたらし、患者の生活を改善する大きな可能性を秘めています。共有結合阻害剤の詳細や専門家が注目する主要なトレンドについては、当社のウェビナーをご覧いただくか、ChemRXiVに掲載された最近の論文をご参照ください。がん関連のトピックについては、RAS阻害剤に関する詳細なランドスケープ分析や、標的タンパク質分解および分子接着剤についての解説をご覧ください。
