치료제 분야에서 공유 결합 억제제는 최근 몇 년간 인기를 얻고 있으며, 미국 식품의약국(FDA)은 주로 암 치료를 중심으로 다양한 적응증에 걸쳐 여러 공유 결합 약물을 승인했습니다. 이들의 독특한 작용 기전은 일반적인 비공유 결합 억제제보다 여러 이점을 제공하여 치료제 개발의 유망한 경로가 되고 있습니다.
역사적으로 연구자들은 안전성 우려와 설계 및 제조상의 어려움으로 인해 공유 결합 억제제 연구를 기피해 왔습니다. 그러나 이제 상황이 바뀌고 있습니다.
CAS는 2000년 이후 공유 결합 억제제의 하위 집합을 다룬 10,000건 이상의 과학 논문을 확인했습니다. 특히 지난 10년간 연구 노력이 집중되면서 2010년 이후 관련 저널 출판물 수가 4배 증가했습니다(그림 1).
이러한 투자는 성과를 거두고 있으며, 블록버스터 공유 결합 약물인 이브루티닙과 오시머티닙은 2020년에 총 43억 3천만 달러의 매출을 기록했습니다. 그렇다면 공유 결합 억제제란 정확히 무엇이며, 왜 기업과 학계 연구소들이 비공유 결합 억제제보다 이를 선호하기 시작했을까요?
이름에서 알 수 있듯이 공유 결합 억제제는 표적 단백질과 공유 결합을 형성하여 일반적으로 비가역적으로 변형시킵니다. 가역적으로 결합하는 비공유 결합 억제제와 달리, 공유 결합 억제제는 표적과 지속적인 연결을 형성하여 효능을 높이고 작용 시간을 연장합니다. 이는 장점이 될 수도 있고 단점이 될 수도 있습니다.
공유 결합 억제제의 구조는 일반적으로 두 부분으로 구성됩니다. 표적과 공유 결합을 형성하는 반응성 그룹인 '워헤드(warhead)'와 억제제의 표적 선택성을 결정하는 '유도 시스템(guidance system)'입니다(그림 2). 유도 시스템이 표적을 찾고 워헤드가 '타격'하여 공유 결합을 형성하는 유도탄과 같다고 생각하면 됩니다.
공유 결합 억제제는 새로운 혁신이 아닙니다. 사실 페니실린과 같이 1세기 넘게 질병 치료에 사용되어 왔습니다. 페니실린계 항생제는 표적 효소에 공유 결합하여 박테리아 세포벽 합성을 억제하고 세포막 파열을 유도합니다. 또 다른 잘 알려진 예는 아스피린으로, 염증 매개체 생성에 관여하는 핵심 효소를 비가역적으로 아세틸화합니다. 흥미롭게도 이러한 약물이 공유 결합 기전을 통해 작용한다는 사실은 이미 널리 사용된 후에 밝혀졌습니다. 실제로 주요 공유 결합 억제제 약물 중 다수는 합리적 약물 설계가 아닌 우연한 발견을 통해 개발되었습니다.
공유 결합 억제제의 장점
공유 결합 억제제의 잠재적 이점은 매우 방대합니다. 비공유 결합 억제제는 효소와 자유롭게 결합하고 해리되지만, 공유 결합 억제제는 표적과 강력하고 지속적인 결합을 형성합니다. 이는 표적 단백질의 활성을 장기간 효과적으로 차단하여 더 지속적인 치료 효과를 이끌어낼 수 있음을 의미합니다. 이러한 향상된 효능 덕분에 약물을 더 적은 용량으로 더 드물게 투여할 수 있어 부작용 위험을 줄이고 복약 순응도를 높이며 치료 비용을 절감할 수 있습니다.
또한 공유 결합 억제제는 놀라운 선택성을 발휘하여 의도한 표적에 정확하게 결합할 수 있습니다. 이러한 특성 덕분에 기존의 결합 포켓이 없는 등 비공유 결합 억제제로는 접근하기 어려웠던 까다로운 단백질을 표적으로 삼을 수 있습니다. 실제로 가장 흔하게 돌연변이가 발생하는 암 유전자인 KRAS와 같이 이전에는 '약물 접근 불가능(undruggable)'으로 여겨졌던 표적들도 이제 공유 결합 억제제를 사용하여 성공적으로 공략할 수 있게 되었습니다. 최초의 KRAS 억제제인 소토라십의 승인은 치료가 까다로운 암 관리에 있어 중요한 이정표가 되었습니다.
공유 결합 억제제의 단점
공유 결합 억제제를 유망한 치료제로 만드는 많은 특성이 약물 개발 과정에서는 도전 과제가 되기도 합니다. 결합의 비가역성 때문에 모든 결합은 선택적이어야 합니다. 그러나 워헤드의 선택성이 충분하지 않으면 약물이 의도하지 않은 단백질에 결합할 수 있으며, 이는 장기적인 피해를 초래할 수 있는 표적 외(off-target) 효과로 이어질 수 있습니다. 또한 일부 표적 단백질은 돌연변이를 일으키거나 구조적 변화를 겪어 공유 결합 억제제가 효과적으로 결합하고 억제하는 것을 방해할 수 있습니다. 이는 내성 발현으로 이어져 약물의 장기적인 효능을 감소시킬 수 있습니다.
이러한 과제들로 인해 공유 결합 억제제를 설계할 때는 워헤드의 반응성, 결합 부위의 특이성, 형성된 공유 결합의 안정성 등 다양한 요소를 신중하게 고려해야 합니다. 반응성 그룹은 '골디락스 원칙'을 따라야 합니다. 즉, 복합체 형성 시 표적과 결합을 형성할 만큼 충분히 반응성이 높아야 하지만, 결합되지 않았을 때 다른 단백질 표적이나 작용기와 결합을 형성할 정도로 반응성이 높아서는 안 됩니다. 이러한 요소들 사이에서 적절한 균형을 맞추는 것은 복잡하고 시간이 많이 소요되는 작업입니다.
공유 결합 억제제 치료제의 부상
기술의 발전은 공유 결합 억제제 개발을 가속화하는 데 결정적인 역할을 했습니다. 이 분야의 중요한 전환점은 연구자들이 우연히 메커니즘을 발견하는 대신 개발 초기 단계부터 공유 결합성에 집중하기 시작했을 때 찾아왔습니다.
연구자들은 효과적인 공유 결합 억제제 치료제를 만들기 위해 리간드 우선(ligand-first) 방식과 친전자체 우선(electrophile-first) 방식이라는 두 가지 핵심 접근법을 활용해 왔습니다. 리간드 우선 방식은 표적 단백질의 특정 아미노산 잔기와 반응할 수 있는 저분자 화합물을 설계하는 것을 포함합니다. 반면, 친전자체 우선 방식은 약물의 워헤드 부분에 초점을 맞춰 표적 단백질의 친핵성 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 친전자체 그룹을 식별하는 데 집중합니다.
현재까지 전 세계적으로 30개 이상의 공유 결합 억제제가 치료제로 규제 당국의 승인을 받았습니다(그림 3). 가장 주목할 만한 사례는 앞서 언급한 이브루티닙으로, 2021년 전 세계 의약품 매출 상위 10위에 진입했습니다. 이브루티닙은 아파티닙, 다코미티닙, 네라티닙과 함께 리간드 우선 방식을 통해 발견된 여러 주요 키나아제 억제제 중 하나입니다.
공유 결합 억제제의 또 다른 유망한 응용 분야는 바이러스 프로테아제를 억제하는 능력입니다. 가역적 공유 결합 SARS-CoV-2 MPRO 억제제인 니르마트렐비르(리토나비르와 병용)는 FDA의 사용 승인을 받아 코로나19 치료제로 쓰이며, 취약한 환자들에게 꼭 필요한 경구용 치료 옵션을 제공하고 있습니다. 니르마트렐비르는 기존에 연구된 공유 결합 억제제를 구조적으로 최적화하는 친전자체 우선 방식을 통해 개발되었습니다.
공유 결합 억제제의 향후 전망은?
공유 결합 억제제의 임상 개발 파이프라인은 잠재력으로 가득 차 있습니다. 현재 BTK 억제제 레미브루티닙, 3세대 EGFR-TKI 나자르티닙, 선택적 FGFR4 억제제 로블리티닙을 포함한 여러 공유 결합 억제제가 임상 시험 중입니다(그림 4). 파이프라인은 매우 다양하며, 류마티스 관절염이나 원형 탈모증 같은 자가면역 질환부터 비만, 골관절염에 이르기까지 다양한 치료 영역에서 여러 단백질을 표적으로 삼고 있습니다. 비록 암 치료제가 여전히 파이프라인을 주도하고 있지만, 이러한 다양성은 정교한 스크리닝 플랫폼 및 화학 단백질체학 기반 발견과 같은 최신 도구와 기술 덕분에 가능해진 공유 결합 억제제의 엄청난 잠재력을 입증합니다. 이러한 혁신을 통해 더욱 정밀하고 강력한 공유 결합 억제제가 등장할 것으로 기대됩니다.
공유 결합 억제제의 부상은 신약 개발의 전환점을 의미합니다. 표적 단백질과 지속적인 결합을 형성하는 능력은 기술적 진보와 결합하여 새로운 치료제 시대를 열었습니다. 이 분야의 연구가 계속 번창함에 따라, 공유 결합 억제제는 다양한 질병 치료를 혁신하고 환자의 삶을 개선할 큰 가능성을 품고 있습니다. 공유 결합 억제제에 대해 더 자세히 알아보고 전문가들이 꼽는 주요 트렌드를 확인하려면 웨비나를 시청하거나 ChemRXiV에 게재된 최근 간행물을 읽어보십시오. 암 관련 추가 주제에 대해서는 RAS 억제제에 대한 심층 분석을 살펴보거나 표적 단백질 분해 및 분자 접착제에 대해 자세히 알아보시기 바랍니다.
