Como clase terapéutica, los inhibidores covalentes han ganado popularidad en los últimos años, y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. ha aprobado una serie de fármacos covalentes para diversas indicaciones, centradas principalmente en la terapia contra el cáncer. Su mecanismo de acción único ofrece varias ventajas sobre los inhibidores no covalentes más comunes, lo que los convierte en una vía prometedora para el desarrollo terapéutico.
Históricamente, los investigadores han evitado investigar los inhibidores covalentes debido a problemas de seguridad y desafíos en su diseño y fabricación. Sin embargo, la tendencia está cambiando.
CAS ha identificado más de 10.000 artículos científicos que tratan sobre un subconjunto de inhibidores covalentes desde el año 2000. Cabe destacar que los esfuerzos de investigación se han intensificado en la última década, con una cuadruplicación de las publicaciones en revistas desde 2010 (Figura 1).
La inversión está dando sus frutos, con los exitosos fármacos covalentes ibrutinib y osimertinib generando ventas por un total de 4.330 millones de dólares en 2020. La pregunta sigue siendo: ¿qué son exactamente los inhibidores covalentes y por qué las empresas y los laboratorios académicos están empezando a preferirlos frente a los inhibidores no covalentes?
Como su nombre indica, los inhibidores covalentes forman un enlace covalente con sus proteínas diana, modificándolas generalmente de forma irreversible. A diferencia de los inhibidores no covalentes, que se unen de forma reversible, los inhibidores covalentes crean una conexión duradera con su objetivo, lo que conduce a una mayor potencia y una duración de acción prolongada. Esto puede tener ventajas y desventajas.
La estructura de un inhibidor covalente suele constar de dos partes: el grupo reactivo o "cabeza reactiva", que forma el enlace covalente con el objetivo, y el "sistema de guía", que determina la selectividad del inhibidor para su objetivo (Figura 2). Piense en ello como un misil teledirigido: el sistema de guía localiza el objetivo, mientras que la cabeza reactiva "impacta" para formar el enlace covalente.
Los inhibidores covalentes no son una innovación nueva. De hecho, se han utilizado para tratar enfermedades durante más de un siglo, siendo la penicilina uno de los primeros ejemplos. Los antibióticos de penicilina se unen covalentemente a su enzima diana, inhibiendo así la síntesis de la pared celular bacteriana y provocando la ruptura de la membrana celular. Otro ejemplo bien conocido es la aspirina, que acetila irreversiblemente una enzima clave implicada en la producción de mediadores inflamatorios. Curiosamente, el descubrimiento de que estos fármacos actúan mediante mecanismos covalentes se realizó después de que su uso ya estuviera generalizado. De hecho, muchos de los principales fármacos inhibidores covalentes se descubrieron por casualidad y no mediante un diseño racional de fármacos.
Ventajas de los inhibidores covalentes
Las ventajas potenciales de los inhibidores covalentes son enormes. Mientras que los inhibidores no covalentes se asocian y disocian libremente de las enzimas, los inhibidores covalentes forman enlaces fuertes y duraderos con sus objetivos. Esto significa que pueden bloquear eficazmente la actividad de la proteína diana durante un período prolongado, lo que conduce a efectos terapéuticos más sostenidos. Esta mayor potencia significa que los fármacos pueden administrarse en dosis más bajas y menos frecuentes, lo que reduce potencialmente el riesgo de efectos secundarios, aumenta el cumplimiento del tratamiento y disminuye los costes del mismo.
Además, los inhibidores covalentes pueden exhibir una selectividad notable, interactuando con precisión con sus objetivos previstos. Esta propiedad les permite dirigirse a proteínas difíciles que, de otro modo, serían complicadas para los inhibidores no covalentes, como aquellas que carecen de bolsillos de unión convencionales. De hecho, objetivos que antes se consideraban "imposibles de tratar", como KRAS (el oncogén mutado con mayor frecuencia), ahora pueden abordarse con éxito utilizando inhibidores covalentes. La aprobación del primer inhibidor de KRAS, sotorasib, representó un hito importante para el tratamiento de cánceres difíciles de abordar.
Desventajas de los inhibidores covalentes
Muchas propiedades que hacen de los inhibidores covalentes terapias prometedoras también pueden crear desafíos en el desarrollo de fármacos. La irreversibilidad de la unión requiere que cualquier unión sea selectiva. Sin embargo, si la cabeza reactiva no es lo suficientemente selectiva, el fármaco puede unirse a proteínas no deseadas, lo que resulta en efectos fuera de objetivo que pueden provocar daños a largo plazo. Además, algunas proteínas diana pueden mutar o sufrir cambios estructurales que impiden que el inhibidor covalente se una e inhiba eficazmente. Esto puede conducir al desarrollo de resistencia y reducir la eficacia a largo plazo del fármaco.
Debido a estos desafíos, el diseño de inhibidores covalentes requiere una consideración cuidadosa de diversos factores, como la reactividad de la cabeza reactiva, la especificidad del sitio de unión y la estabilidad del enlace covalente formado. Los grupos reactivos deben seguir el «principio de Ricitos de Oro»: deben ser lo suficientemente reactivos para formar un enlace con una diana tras la formación del complejo, pero no tanto como para unirse a otras proteínas o grupos funcionales cuando están libres. Lograr el equilibrio adecuado entre estos factores puede ser complejo y laborioso.
El auge de las terapias con inhibidores covalentes
Los avances tecnológicos han desempeñado un papel crucial en la aceleración del desarrollo de inhibidores covalentes. Un punto de inflexión clave en el campo se produjo cuando los investigadores comenzaron a centrarse en la covalencia desde el inicio del desarrollo, en lugar de descubrir el mecanismo de forma incidental.
Los investigadores han utilizado dos enfoques principales para crear terapias eficaces con inhibidores covalentes: el basado en el ligando y el basado en el electrófilo. Los enfoques basados en el ligando implican el diseño de moléculas pequeñas capaces de reaccionar con residuos de aminoácidos específicos en la proteína diana. Por el contrario, los enfoques basados en el electrófilo se centran en la parte de la cabeza reactiva del fármaco, identificando grupos electrófilos reactivos que pueden formar enlaces covalentes con residuos nucleófilos en la proteína diana.
Hasta la fecha, más de 30 inhibidores covalentes han recibido la aprobación reglamentaria en todo el mundo como terapias (Figura 3), siendo el más notable el ibrutinib mencionado anteriormente, que alcanzó los 10 primeros puestos en ventas mundiales de fármacos en 2021. El ibrutinib es uno de los diversos inhibidores de la quinasa destacados descubiertos mediante enfoques basados en el ligando, junto con el afatinib, el dacomitinib y el neratinib.
Otra aplicación prometedora de los inhibidores covalentes es su capacidad para inhibir proteasas virales. El nirmatrelvir (en combinación con ritonavir), un inhibidor covalente reversible de la MPRO del SARS-CoV-2, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la COVID-19, proporcionando una opción de tratamiento oral muy necesaria para pacientes vulnerables. El nirmatrelvir se desarrolló mediante un enfoque basado en el electrófilo a través de una adaptación estructuralmente guiada de un inhibidor covalente estudiado previamente.
¿Qué les depara el futuro a los inhibidores covalentes?
La cartera de desarrollo clínico de inhibidores covalentes rebosa potencial. Actualmente, varios inhibidores covalentes se encuentran en ensayos clínicos (Figura 4), incluidos el inhibidor de la BTK remibrutinib, el EGFR-TKI de tercera generación nazartinib y el inhibidor selectivo de FGFR4 roblitinib. La cartera es diversa, con múltiples proteínas como diana en distintas áreas terapéuticas, desde trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide y la alopecia areata hasta otros trastornos como la obesidad y la artrosis, aunque las terapias oncológicas siguen predominando. Esta variedad es testimonio del enorme potencial de la inhibición covalente, posible gracias a herramientas y técnicas emergentes, como plataformas de cribado sofisticadas y el descubrimiento mediante quimioproteómica. Estas tecnologías permiten a los investigadores analizar vastas bibliotecas de compuestos y visualizar directamente las interacciones covalentes dentro del proteoma. Cabe esperar que surjan inhibidores covalentes aún más precisos y potentes gracias a estas innovaciones.
El auge de los inhibidores covalentes marca un punto de inflexión en el desarrollo de fármacos. Su capacidad para formar enlaces duraderos con proteínas diana, junto con los avances tecnológicos, ha allanado el camino hacia una nueva era terapéutica. A medida que la investigación en este campo sigue floreciendo, los inhibidores covalentes prometen revolucionar el tratamiento de diversas enfermedades y mejorar la vida de los pacientes. Para obtener más información sobre los inhibidores covalentes y conocer las tendencias clave según los expertos, vea nuestro seminario web o lea más en nuestra reciente publicación en ChemRXiV. Para otros temas relacionados con el cáncer, explore nuestro análisis exhaustivo sobre inhibidores de RAS o descubra más sobre la degradación dirigida de proteínas y los pegamentos moleculares.
