Como classe terapêutica, os inibidores covalentes vêm ganhando popularidade nos últimos anos, com a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovando uma série de medicamentos covalentes para diversas indicações, focadas principalmente na terapia contra o câncer. Seu mecanismo de ação único oferece várias vantagens sobre os inibidores não covalentes mais comuns, tornando-os uma via promissora para o desenvolvimento terapêutico.
Historicamente, os pesquisadores evitavam investigar inibidores covalentes devido a preocupações com a segurança e desafios em seu design e fabricação. No entanto, o cenário está mudando.
O CAS identificou mais de 10.000 artigos científicos discutindo um subconjunto de inibidores covalentes desde 2000. Notavelmente, os esforços de pesquisa se intensificaram na última década, com as publicações em periódicos quadruplicando desde 2010 (Figura 1).
O investimento está valendo a pena, com os medicamentos covalentes de sucesso ibrutinibe e osimertinibe gerando vendas totais de US$ 4,33 bilhões em 2020. A questão permanece: o que exatamente são inibidores covalentes e por que empresas e laboratórios acadêmicos estão começando a preferi-los em relação aos inibidores não covalentes?
Como o nome sugere, os inibidores covalentes formam uma ligação covalente com suas proteínas-alvo, geralmente modificando-as de forma irreversível. Ao contrário dos inibidores não covalentes, que se ligam de forma reversível, os inibidores covalentes criam uma conexão duradoura com seu alvo, levando a uma maior potência e uma duração de ação prolongada. Isso pode ter vantagens e desvantagens.
A estrutura de um inibidor covalente consiste tipicamente em duas partes: o grupo reativo ou "ogiva", que forma a ligação covalente com o alvo, e o "sistema de orientação", que determina a seletividade do inibidor para seu alvo (Figura 2). Pense nisso como um míssil teleguiado: o sistema de orientação localiza o alvo, enquanto a ogiva "ataca" para formar a ligação covalente.
Os inibidores covalentes não são uma inovação recente. Na verdade, eles são usados para tratar doenças há mais de um século, sendo a penicilina um dos primeiros exemplos. Os antibióticos de penicilina ligam-se covalentemente à sua enzima-alvo, inibindo assim a síntese da parede celular bacteriana e levando à ruptura da membrana celular. Outro exemplo bem conhecido é a aspirina, que acetila irreversivelmente uma enzima-chave envolvida na produção de mediadores inflamatórios. Curiosamente, a descoberta de que esses medicamentos agem por meio de mecanismos covalentes foi feita depois que seu uso já estava disseminado. De fato, muitos dos principais medicamentos inibidores covalentes foram descobertos por acaso e não por meio de design racional de medicamentos.
Vantagens dos inibidores covalentes
As vantagens potenciais dos inibidores covalentes são vastas. Enquanto os inibidores não covalentes se associam e se dissociam livremente das enzimas, os inibidores covalentes formam ligações fortes e duradouras com seus alvos. Isso significa que eles podem efetivamente interromper a atividade da proteína-alvo por um período prolongado, levando a efeitos terapêuticos mais sustentados. Essa potência aprimorada significa que os medicamentos podem ser administrados em doses menores e menos frequentes, reduzindo potencialmente o risco de efeitos colaterais, aumentando a adesão e diminuindo os custos do tratamento.
Além disso, os inibidores covalentes podem exibir uma seletividade notável, interagindo precisamente com seus alvos pretendidos. Essa propriedade permite que eles atinjam proteínas desafiadoras que, de outra forma, seriam difíceis para inibidores não covalentes, como aquelas sem bolsões de ligação convencionais. De fato, alvos anteriormente vistos como "impossíveis de tratar", como o KRAS (o oncogene mais frequentemente mutado), agora podem ser atingidos com sucesso usando inibidores covalentes. A aprovação do primeiro inibidor de KRAS, o sotorasibe, representou um marco significativo para o tratamento de cânceres de difícil manejo.
Desvantagens dos inibidores covalentes
Muitas propriedades que tornam os inibidores covalentes terapêuticos promissores também podem criar desafios no desenvolvimento de medicamentos. A irreversibilidade da ligação exige que qualquer ligação seja seletiva. No entanto, se a ogiva não for suficientemente seletiva, o medicamento pode se ligar a proteínas não intencionais, resultando em efeitos fora do alvo que podem levar a danos a longo prazo. Além disso, algumas proteínas-alvo podem sofrer mutações ou alterações estruturais que impedem que o inibidor covalente se ligue e as iniba efetivamente. Isso pode levar ao desenvolvimento de resistência e reduzir a eficácia do medicamento a longo prazo.
Devido a esses desafios, o design de inibidores covalentes exige uma consideração cuidadosa de vários fatores, incluindo a reatividade da ogiva, a especificidade do local de ligação e a estabilidade da ligação covalente formada. Grupos reativos devem seguir o "princípio de Cachinhos Dourados": devem ser reativos o suficiente para formar uma ligação com um alvo após a formação do complexo, mas não reativos a ponto de formar ligações com outras proteínas-alvo ou grupos funcionais quando não ligados. Alcançar o equilíbrio certo entre esses fatores pode ser complexo e demorado.
A ascensão das terapias com inibidores covalentes
Os avanços tecnológicos desempenharam um papel crucial na aceleração do desenvolvimento de inibidores covalentes. Um ponto de virada fundamental no campo ocorreu quando os pesquisadores começaram a focar na covalência desde o início do desenvolvimento, em vez de descobrir o mecanismo por acaso.
Os pesquisadores utilizaram duas abordagens principais para criar terapias eficazes com inibidores covalentes: "ligante primeiro" e "eletrófilo primeiro". As abordagens "ligante primeiro" envolvem o design de pequenas moléculas que podem reagir com resíduos específicos de aminoácidos na proteína-alvo. Em contraste, as abordagens "eletrófilo primeiro" focam na parte da ogiva do medicamento, identificando grupos eletrofílicos reativos que podem formar ligações covalentes com resíduos nucleofílicos na proteína-alvo.
Até o momento, mais de 30 inibidores covalentes em todo o mundo receberam aprovação regulatória como terapias (Figura 3), sendo o mais notável o ibrutinibe mencionado anteriormente, que atingiu o top 10 em vendas mundiais de medicamentos em 2021. O ibrutinibe é um dos vários inibidores de quinase notáveis descobertos por meio de abordagens "ligante primeiro", juntamente com afatinibe, dacomitinibe e neratinibe.
Outra aplicação promissora dos inibidores covalentes é sua capacidade de inibir proteases virais. O nirmatrelvir (em combinação com ritonavir), um inibidor covalente reversível da MPRO do SARS-CoV-2, foi aprovado para uso pela FDA para tratar a COVID-19, fornecendo uma opção de tratamento oral muito necessária para pacientes vulneráveis. O nirmatrelvir foi desenvolvido por meio de uma abordagem "eletrófilo primeiro", através de uma adaptação estruturalmente guiada de um inibidor covalente estudado anteriormente.
O que vem a seguir para os inibidores covalentes?
O pipeline de desenvolvimento clínico para inibidores covalentes está repleto de potencial. Vários inibidores covalentes estão atualmente em ensaios clínicos (Figura 4), incluindo o inibidor de BTK remibrutinibe, o EGFR-TKI de terceira geração nazartinibe e o inibidor seletivo de FGFR4 roblitinibe. O pipeline é diversificado, com múltiplas proteínas visadas em diferentes áreas terapêuticas, desde doenças autoimunes, como artrite reumatoide e alopecia areata, até outros distúrbios, como obesidade e osteoartrite, embora as terapias contra o câncer ainda dominem o pipeline. Essa variedade é um testemunho do enorme potencial da inibição covalente, viabilizado por ferramentas e técnicas emergentes, incluindo plataformas de triagem sofisticadas e descoberta baseada em quimioproteômica. Essas tecnologias permitem que os pesquisadores triem vastas bibliotecas de compostos e visualizem diretamente as interações covalentes dentro do proteoma. Podemos esperar que inibidores covalentes ainda mais precisos e potentes surjam com essas inovações.
A ascensão dos inibidores covalentes marca um ponto de virada no desenvolvimento de medicamentos. Sua capacidade de formar ligações duradouras com proteínas-alvo, aliada aos avanços tecnológicos, abriu caminho para uma nova era de terapias. À medida que a pesquisa nesta área continua a florescer, os inibidores covalentes trazem grandes promessas para revolucionar o tratamento de várias doenças e melhorar a vida dos pacientes. Para saber mais sobre inibidores covalentes e ouvir o que os especialistas acreditam ser as principais tendências a observar, veja nosso webinar ou leia mais em nossa publicação recente no ChemRXiV. Para tópicos adicionais relacionados ao câncer, explore nossa análise detalhada sobre inibidores de RAS ou saiba mais sobre degradação direcionada de proteínas e colas moleculares.
