最近、世界保健機関（WHO）は、新たなSARS-CoV-2変異株を「懸念される変異株（VOC）」に分類しました。オミクロン株（B.11.539）と命名されたこの新たな変異株は、南アフリカの強力な遺伝子シーケンシングネットワークによって最初に特定され、WHOに報告されました。このユニークな変異株は、これまでに確認された中で最も変異が多く、50以上の変異が特定されており、そのうち30以上がスパイクタンパク質に集中しています。
なぜオミクロン株はこれほど懸念されているのでしょうか？
オミクロン株に関する予備研究では、2019年に中国で最初に特定された当初のウイルスから大きく進化していることが示されています。これは、すでにCOVID-19に感染したことのある人への再感染や、現在の第一世代ワクチンによって生成された免疫を回避する可能性が高まっていることを意味します。このような変異株は、世界的なパンデミックの収束を大幅に遅らせ、社会や経済に甚大な影響を及ぼす可能性があります。
オミクロン株がワクチン接種者であっても免疫回避や感染拡大への懸念を高めている主な理由は、その構造にあります。受容体結合ドメイン（RBD）およびN末端ドメイン（NTD）における複数の変異は中和抗体への耐性と関連しており、プロテアーゼ切断部位の変異は細胞への侵入を容易にし、感染力を高めると予想されています。実際、いくつかの研究では、これらの変異が免疫系による変異型SARS-CoV-2ウイルスの中和能力に影響を与え、中和効果を10分の1にまで低下させる可能性があることが示されています。
この新たな変異株は当初南アフリカで発見されましたが、現在ではオーストラリア、ヨーロッパ、カナダ、アジア、そしてつい最近では米国でも症例が確認されています。しかし、デルタ株の拡散に関するこれまでの経験から、多くの専門家は、オミクロン株はすでに世界の大部分に広がっていると考えています。ナファモスタットやカモスタットメシル酸塩といった、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質以外の部位を標的とする小分子薬は、オミクロン株に対しても有効である可能性が高いと考えられますが、このパンデミックを終息させるためには、現在および将来の変異株に対応できる持続可能なワクチンの開発が不可欠です。
スパイクタンパク質の役割
要約すると、下の図に示すSARS-CoV-2のウイルススパイク（S）タンパク質は、SARS-CoV-2ウイルスがヒト細胞に侵入することを可能にするため、第一世代のCOVID-19ワクチンが標的とする主要な抗原となっています。今日のmRNAワクチンは、このSタンパク質を抗原としてコードすることで中和を図るものです。
SARS-CoV-2ウイルスの急速な進化により、研究者はSタンパク質単独がワクチン設計のための抗原として十分であるかどうかを再評価せざるを得なくなっています。パンデミックを抑制するために初期のワクチンや治療薬が展開される中、科学者は過去2年間にわたって得られたSARS-CoV-2ウイルスに対する免疫応答の知見、防御免疫と相関する応答、そしてこれらの研究が、変異を続けるSタンパク質を標的とするだけでなく、それを拡張または脱却する必要があるかもしれない次世代ワクチンの構築にどのような関連性を持つのかを検討しなければなりません。
持続的な免疫を獲得するための道筋
人間がどのようにして「防御免疫」を獲得するかは、特にSARS-CoV-2のように進化・変異を続けるウイルスに対しては、多くの要因によって決まります。理想的には、侵入してくるウイルスや細菌などを認識し、無力化できる免疫応答を獲得することです。防御免疫には、体液性免疫と細胞性免疫の両方が含まれます。最近発表された研究で報告されているSARS-CoV-2に対する免疫応答を下の表に示します。感染から回復した人々におけるCOVID-19タンパク質に対する抗体およびT細胞応答は広範に見えますが、完全ではありません。これらの応答は主にウイルスの構造タンパク質（Sタンパク質、ヌクレオタンパク質、膜タンパク質）を標的としています。これらの応答の一部が、防御免疫を担っていると考えられます。
*Sタンパク質に対する中和抗体を含む
Sタンパク質抗原はウイルスの表面を覆っているため、免疫系が発見しやすく、防御免疫の理想的な標的となります。しかし、上の表に示す体液性および細胞性免疫応答の一部は、スパイクタンパク質以外のSARS-CoV-2抗原を標的としています。これらの観察結果と、ウイルス変異株の出現やブレイクスルー感染の発生は、単一の抗原（すなわちSタンパク質）に対する免疫応答に焦点を当てたワクチンでは、効果的なワクチンに必要な広範な免疫を提供できない可能性があることを示唆しています。このような中和抗体は、防御免疫応答の必要な要素であることが多いものの、持続的な免疫を確立するには不十分です。他のSARS-CoV-2抗原に対する体液性および細胞性応答が、広範な防御免疫を提供できるかどうかについては、さらなる研究が必要です。
持続的な免疫の獲得について、インフルエンザワクチンからどのような教訓を得られるでしょうか？
SARS-CoV-2感染における防御免疫については完全には解明されていませんが、インフルエンザウイルス（IAV）ワクチンの最近の研究が有益な洞察を与えてくれます。IAVのマトリクスタンパク質（M2e）またはヌクレオタンパク質（NP）を用いた免疫化は、いずれも防御免疫を誘導します。COVID-19ワクチンの研究者は、非常に変異しやすいSARS-CoV-2のSタンパク質と、ORF8のようなユニークで保存されたSARS-CoV-2タンパク質の双方を標的とすることを検討できるかもしれません。ORF8タンパク質は現時点では特性が十分に解明されていませんが、次世代のSARS-CoV-2ワクチンにとって、新たな保存された抗原標的となる可能性があります。
現在、臨床および前臨床段階にあるワクチンのうち、不活化ウイルス（IV）や弱毒生ウイルス（LAV）を使用するものはごくわずかであり、これらは免疫系に対して多様な抗原を提示できるはずのものです。マルチエピトープ／マルチ抗原ワクチンに至ってはさらに数が少なく、臨床データも不足しています。一定の防御効果が得られる可能性は示唆されているものの、中和抗体が減少する原因は解明されておらず、防御免疫をより深く理解するためのさらなる研究が必要です。
進化するウイルスには新たな治療法が必要
Sタンパク質のみを標的とする現在のSARS-CoV-2ワクチンは、抗ウイルス療法や次世代ワクチンの開発に向けた重要な第一歩です。これらが開発されたスピードと有効性は前例のないものでした。デルタ株のような新たな変異株に対しても、ワクチンが入院や死亡を劇的に減少させたことはデータが示しています。しかし、ウイルスが変異・進化を続ける中で、Sタンパク質のみを標的とすることでは、十分な防御免疫が得られない可能性があります。ウイルスの拡散を真に阻止するためには、より広範な抗原を標的とする抗ウイルス療法と、複数のワクチンを組み合わせた包括的なアプローチが求められます。
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