近期，世界卫生组织 (WHO) 将一种新的 SARS-CoV-2 变异株列为“关切变异株”。该变异株被命名为奥密克戎 (B.11.539)，最初由南非强大的基因测序网络发现并报告给世卫组织。这是迄今为止突变程度最高的变异株，包含超过 50 处已识别的突变，其中 30 多处位于刺突蛋白上。
为什么奥密克戎变异株如此令人担忧？
针对奥密克戎变异株的初步研究表明，它与 2019 年在中国首次发现的原始病毒相比已发生显著演变，这意味着它更有可能导致已感染过 COVID-19 的人群再次感染，或逃避第一代疫苗所产生的免疫力。这种变异株可能会严重阻碍全球大流行后的复苏，造成惊人的社会和经济影响。
奥密克戎变异株之所以引发对免疫逃逸和传播能力的更大担忧，其结构是主要原因，即使在已接种疫苗的人群中也是如此。其多个受体结合域 (RBD) 和 N 端结构域 (NTD) 的突变与中和抗体耐药性相关，而蛋白酶切割位点的突变预计将使其更容易进入细胞或增强传播。事实上，多项研究表明，这些突变影响了免疫系统中和突变型 SARS-CoV-2 病毒的能力，甚至可能使免疫中和效果降低十倍。
该新变异株最初在南非发现，目前已在澳大利亚、欧洲、加拿大、亚洲以及美国被发现。然而，基于此前德尔塔变异株传播的经验，许多专家认为奥密克戎可能已经扩散至全球大部分地区。尽管一些小分子药物（如萘莫司他、甲磺酸卡莫司他）针对 SARS-CoV-2 的非刺突蛋白，可能对奥密克戎依然有效，但开发针对当前及未来变异株的可持续疫苗对于终结这场大流行至关重要。
刺突蛋白的作用
总之，如下图所示，SARS-CoV-2 病毒刺突 (S) 蛋白是第一代 COVID-19 疫苗的关键抗原靶点，因为它使 SARS-CoV-2 病毒能够进入人体细胞。当今的主流 mRNA 疫苗通过将 S 蛋白编码为抗原来实现中和作用。
SARS-CoV-2 病毒的快速演变迫使研究人员评估仅以 S 蛋白作为疫苗设计的抗原是否足够。随着首批疫苗和疗法已投入使用以缓解大流行，科学家们现在必须综合过去两年对 SARS-CoV-2 病毒免疫反应的认知，明确哪些反应与保护性免疫相关，并探讨这些研究对于构建第二代疫苗的意义——第二代疫苗可能需要扩展或不再局限于针对不断突变的 S 蛋白。
实现持续免疫的途径
许多因素决定了人类如何产生“保护性免疫”，尤其是针对像 SARS-CoV-2 这样不断演变和突变的病毒。理想情况下，我们希望获得一种能够识别并清除入侵病毒和细菌的免疫反应。保护性免疫包括体液免疫和细胞免疫。近期发表的一些研究中报告的针对 SARS-CoV-2 的免疫反应如下表所示。康复者体内针对 COVID-19 蛋白的抗体和 T 细胞反应似乎很广泛，但并不完整。这些反应主要针对病毒结构蛋白（S 蛋白、核蛋白、膜蛋白）。其中一部分反应很可能是保护性免疫的基础。
*包括针对 S 蛋白的中和抗体
S 蛋白抗原覆盖在病毒表面，使其易于被免疫系统发现，是保护性免疫的理想靶点。然而，上表所示的一些体液和细胞免疫反应针对的是刺突蛋白以外的 SARS-CoV-2 抗原。这些观察结果，连同病毒变异株的出现和突破性感染，表明仅针对单一抗原（即 S 蛋白）的疫苗可能无法提供有效疫苗所需的广泛免疫力。这类中和抗体通常是保护性免疫反应的必要组成部分，但不足以建立持久的免疫力。针对其他 SARS-CoV-2 抗原的体液和细胞反应是否能提供广泛的保护性免疫，仍需进一步研究。
从流感疫苗中，我们可以学到哪些关于实现持续免疫的经验？
尽管我们尚未完全了解 SARS-CoV-2 感染中的保护性免疫机制，但近期针对流感病毒 (IAV) 疫苗的研究提供了一些有益的见解。使用 IAV 基质蛋白 (M2e) 或核蛋白 (NP) 进行免疫接种均能产生保护性免疫。COVID-19 疫苗研究人员可以尝试同时针对高度变异的 SARS-CoV-2 S 蛋白和一种独特的、保守的 SARS-CoV-2 蛋白（如 ORF8）。虽然 ORF8 蛋白目前尚未被完全表征，但它可能成为第二代 SARS-CoV-2 疫苗的一种新的保守抗原靶点。
目前少数临床及临床前疫苗采用全灭活病毒（IV）或减毒活病毒（LAV），旨在向免疫系统提供多种抗原。多表位/多抗原疫苗的研发数量更少，且缺乏临床数据。尽管初步研究表明其有望提供可接受的保护水平，但中和抗体水平降低的原因尚不明确，仍需进一步研究以深入了解保护性免疫机制。
病毒不断演变，亟需新型疗法
当前针对 SARS-CoV-2 且仅靶向 S 蛋白的疫苗，是开发抗病毒药物和下一代疫苗的重要起步。这些疫苗的研发速度与效力前所未有。即便面对德尔塔等新变异株，数据也显示疫苗已大幅降低了住院率和死亡率。然而，随着病毒持续变异与演化，仅靶向 S 蛋白可能不足以实现保护性免疫。我们期待采取更全面的策略，将多种疫苗与靶向更广泛抗原的抗病毒疗法相结合，从而真正阻断病毒传播。
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