Recentemente, a Organização Mundial da Saúde (OMS) classificou uma nova variante do SARS-CoV-2 como preocupante. A nova variante, designada Ômicron (B.11.539), foi identificada pela primeira vez por uma rede robusta de sequenciamento genético na África do Sul e comunicada à OMS. Esta variante única é a mais mutada até o momento, incluindo mais de 50 mutações identificadas, das quais mais de 30 estão na proteína spike.
Por que a variante Ômicron é tão preocupante?
Um estudo preliminar da variante Ômicron indica que ela evoluiu significativamente a partir da versão original do vírus identificada pela primeira vez na China em 2019, o que significa que há uma maior probabilidade de que ela possa reinfectar aqueles que já tiveram COVID-19 ou evadir a imunidade gerada pela atual primeira geração de vacinas. Tal variante poderia atrasar drasticamente a recuperação global da pandemia, resultando em impactos sociais e econômicos alarmantes.
Sua estrutura é a principal razão pela qual a variante Ômicron traz maior preocupação quanto à evasão imune e transmissibilidade, mesmo entre indivíduos vacinados. Suas múltiplas mutações no domínio de ligação ao receptor (RBD) e no domínio N-terminal (NTD) estão associadas à resistência a anticorpos neutralizantes, e espera-se que as mutações de clivagem por protease facilitem a entrada nas células ou aumentem a transmissão. De fato, vários estudos mostraram que essas mutações afetam a capacidade do sistema imunológico de neutralizar o vírus SARS-CoV-2 mutado e podem até reduzir a neutralização imune em dez vezes.
A nova variante foi originalmente encontrada na África do Sul, com casos agora identificados na Austrália, Europa, Canadá, Ásia e recentemente nos Estados Unidos. No entanto, muitos especialistas acreditam, com base na experiência anterior com a propagação da variante Delta, que a Ômicron já percorreu grande parte do globo. Embora existam medicamentos de moléculas pequenas, como o nafamostat e o mesilato de camostat, que visam proteínas não-spike do SARS-CoV-2 e provavelmente permanecerão eficazes contra a Ômicron, o desenvolvimento de uma vacina sustentável para as variantes atuais e futuras é crucial para acabar com esta pandemia.
O papel da proteína spike
Em resumo, a proteína spike (S) viral do SARS-CoV-2, como mostrado na figura abaixo, é o principal antígeno alvo da primeira geração de vacinas contra a COVID-19, porque permite que o vírus SARS-CoV-2 entre nas células humanas. As atuais vacinas de mRNA neutralizam a proteína S codificando-a como o antígeno.
A rápida evolução do vírus SARS-CoV-2 está forçando os pesquisadores a avaliar se a proteína S, por si só, é um antígeno adequado para o design de vacinas. Com um portfólio inicial de vacinas e terapias sendo implantado para conter a pandemia, os cientistas devem agora considerar tudo o que foi aprendido nos últimos dois anos sobre nossa resposta imune ao vírus SARS-CoV-2, quais respostas se correlacionam com a imunidade protetora e qual a relevância desses estudos para a construção de vacinas de segunda geração que, potencialmente, precisarão expandir ou deixar de focar apenas na proteína S, que está em constante mutação.
O caminho para alcançar a imunidade sustentada
Muitos fatores determinam como os humanos desenvolvem "imunidade protetora", especialmente contra um vírus em evolução e mutação, como o SARS-CoV-2. Idealmente, gostaríamos de alcançar uma resposta imune capaz de reconhecer e desativar ameaças como vírus e bactérias invasoras. A imunidade protetora inclui tanto a imunidade humoral quanto a celular. As respostas imunes ao SARS-CoV-2 relatadas em alguns estudos publicados recentemente são mostradas na tabela abaixo. As respostas de anticorpos e células T às proteínas da COVID-19 em pessoas que sobreviveram à infecção parecem amplas, mas não completas. Essas respostas visam principalmente as proteínas estruturais do vírus (S, nucleoproteína, proteína de membrana). Um subconjunto dessas respostas é provavelmente responsável pela imunidade protetora.
*Inclui anticorpos neutralizantes contra a proteína S
O antígeno da proteína S cobre a superfície do vírus, tornando-o fácil de ser encontrado pelo sistema imunológico e um alvo ideal para a imunidade protetora. No entanto, algumas respostas imunes humorais e celulares mostradas na tabela acima visam antígenos do SARS-CoV-2 além da proteína spike. Essas observações, juntamente com o surgimento de variantes virais e infecções pós-vacinação, sugerem que uma vacina focada em respostas imunes contra um único antígeno (ou seja, a proteína S) pode não fornecer a ampla imunidade necessária para uma vacina eficaz. Esses tipos de anticorpos neutralizantes são frequentemente uma parte necessária das respostas imunes protetoras, mas não são suficientes para estabelecer uma imunidade duradoura. Se as respostas humorais e celulares contra outros antígenos do SARS-CoV-2 fornecem imunidade amplamente protetora, isso precisa ser mais estudado.
Que lições podemos aprender sobre como alcançar a imunidade sustentada com as vacinas contra a gripe?
Embora não compreendamos totalmente a imunidade protetora na infecção por SARS-CoV-2, estudos recentes da vacina contra o vírus da gripe (IAV) fornecem alguns insights úteis. A imunização com a proteína da matriz (M2e) ou a nucleoproteína (NP) do IAV produz imunidade protetora. Os pesquisadores de vacinas contra a COVID-19 poderiam tentar atingir tanto a proteína S do SARS-CoV-2, altamente variável, quanto uma proteína única e conservada do SARS-CoV-2, como a ORF8. Embora a proteína ORF8 não esteja caracterizada atualmente, ela pode ser um novo alvo antigênico conservado para vacinas de segunda geração contra o SARS-CoV-2.
Um pequeno número de vacinas clínicas e pré-clínicas atuais utiliza vírus inativado (VI) ou vírus vivo atenuado (VVA), que devem apresentar uma ampla variedade de antígenos ao sistema imunológico. Um número ainda menor de vacinas multiepítopo/multiantígeno está em desenvolvimento e faltam dados clínicos. Embora resultados preliminares sugiram que níveis aceitáveis de proteção possam ser alcançados, as causas da redução de anticorpos neutralizantes não estão claras e mais pesquisas são necessárias para compreender melhor a imunidade protetora.
Um vírus em evolução exige novos tratamentos
As vacinas atuais contra o SARS-CoV-2 que visam apenas a proteína S são um passo inicial importante para o desenvolvimento de terapias antivirais e vacinas de próxima geração. A velocidade e a eficácia com que foram criadas não tiveram precedentes. Mesmo com novas variantes como a Delta, os dados mostram que as vacinas reduziram drasticamente as hospitalizações e mortes. No entanto, à medida que o vírus continua a sofrer mutações e a evoluir, visar apenas a proteína S pode não ser suficiente para a imunidade protetora. Esperamos uma abordagem mais abrangente que possa incluir vários tipos de vacinas combinadas com terapias antivirais que visem uma gama mais ampla de antígenos para realmente interromper a propagação viral.
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