2022年のノーベル化学賞は、クリックケミストリーおよび生体直交化学の開発に対し、キャロリン・R・ベルトッツィ、モーテン・メルダル、K・バリー・シャープレスの3氏に授与されました。彼らの研究は、周囲の環境や生体条件下で分子を迅速に結合させる反応を可能にするものです。この研究は応用範囲が広く、ポリマーや医薬品から、生物学的メカニズムの研究、新しいバイオ医薬品の開発に至るまで幅広く活用されています。
生体直交化学に関するCASリソース：インサイトレポート、Bioconjugate Chemistry誌掲載の論文に関する記事生体直交化学における糖の役割
クリックケミストリーとは何か？
クリックケミストリーとは、断片的な分子を組み合わせてより複雑な構造を構築するための、迅速かつ特異的な一連の反応のことです。「クリックケミストリー」という用語は、酵素の活性部位で小さな分子を結合させることによる酵素阻害剤の形成を構想したK・バリー・シャープレス教授によって造られました。彼とモーテン・メルダルの研究室は、アジドと末端アルキンのヒュイスゲン環化付加反応を銅触媒で位置選択的に行う手法を開発し、1,2,3-トリアゾールを形成することに成功しました。この手法は簡便で信頼性が高いため、ポリマー、抗体、医薬品の調製に利用されています。また、チオール・エン反応やSuFEx反応など、特にポリマー用途に向けた他のクリック反応も開発されています。
CASデータベースには、「クリックケミストリー」という概念を用いた文献が約3万件登録されています。CASデータベースにおける「クリックケミストリー」への最も古い言及は1999年のものです（「Click chemistry: a concept for merging process and discovery chemistry” (with H. C. Kolb), Book of Abstracts, 217th ACS National Meeting, Anaheim, Calif., March 21-25 (1999), ORGN-105 Publisher: American Chemical Society, Washington, D.C）。一方、同グループによるアジド・アルキン環化付加反応に関する最も古い言及は2002年でした。クリックケミストリーに関するシャープレス・グループの文献の中で最も引用されている「Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions」は、11,000回以上引用されています。
生体直交化学とは何か？
生体直交化学（1990年代後半にキャロリン・ベルトッツィが初めて使用した用語）は、生体条件下（室温または室温付近、水溶液中、生体分子の存在下、低濃度）で迅速に進行する反応を指します。細胞内には異なる官能基を持つ多くの分子が存在しており、特定の単一官能基と選択的に反応する化学反応は、生物システムの挙動を理解する上で非常に有用です。
キャロリン・ベルトッツィとその研究グループは、生物システムにおける炭水化物の研究に使用するため、アジドとエステル置換トリアリールホスフィンによるシュタウディンガー反応を最初に開発しました。生体条件下かつ室温でアジド・アルキン環化付加反応を迅速に進めるために必要な銅触媒は、細胞に対して毒性があります。ベルトッツィの研究室は、1960年代初頭のウィッティヒとクレブスの研究に基づき、歪みを持つ環状アルキンを開発しました。この環状アルキンは、触媒なしで室温において歪み促進型アジド・アルキン環化付加（SPAAC）を起こすため、生きた細胞内で使用することができます。SPAACは、生きた細胞内の生物学的プロセスを観察・理解する上で重要な役割を果たしてきました。その他にも、さまざまな生体直交反応が開発されています。
CASデータベースには「生体直交化学」という用語を使用した文献が約3,000件あり、その最も古い言及はベルトッツィ教授の研究室の博士課程学生であったG. A. ルミューの博士論文です。ベルトッツィ教授の研究室による生体直交反応の開発については、「From Mechanism to Mouse: A Tale of Two Bioorthogonal Reactions」で論じられています。生体直交反応の概要は別のレビュー論文で示されており、これはベルトッツィ・グループによる生体直交化学に関する論文の中で最も引用数が多く、2,400回以上引用されています。
ノーベル賞への道のりはどのようなものか？
生体直交化学は過去20年間で目覚ましい発展を遂げ、近年ではより広く利用されるようになりました。この分野における注目すべき発展と応用を、こちらの年表にまとめました。
さらに、CAS Content Collectionを分析し、生体直交化学関連用語の出版物の増加と、生体直交化学の応用拡大を比較しました。
2010年から2020年にかけて、バイオオーソゴナル化学の最大の用途はイメージングであり、次いで医薬品用途が続きました。ラベリングへの利用も医薬品用途とほぼ同数の文献で報告されていますが、ラベリングには他の分類に含まれない多様な用途が含まれていると考えられます。ハイドロゲルや診断薬におけるバイオオーソゴナル化学の利用についても、メカニズム研究や質量分析研究と同程度の文献数が見られました。
バイオオーソゴナル化学の今後の展望とはどのようなものでしょうか。
イメージング、診断、ドラッグデリバリーの各分野はこれらの手法によって変革されましたが、今後は以下の領域でさらなる可能性が期待されています。
- 生物学的安定性を向上させた反応パートナーの開発、または触媒を不要にすることによる手法の簡素化（毒性の低減）
- 多重ラベリングによる生物学的メカニズムの解明と、より信頼性の高い診断薬の開発
- 光活性化化学の改良による生体へのダメージの最小化と、生体内深部のイメージングの実現
これらの手法は、合成の簡便化と信頼性の向上、生物学的メカニズムの理解促進、そしてより効果的で選択性の高い治療法の開発を可能にしました。化学、生物学、医学の各分野における進歩を牽引し、従来は不可能であった研究を実現しています。この分野の全体像を把握するために、インサイトレポートをダウンロードして過去のトレンドに基づく今後の展望をご確認いただくか、査読付き論文をご覧ください。
