2022년 노벨 화학상은 클릭 화학과 생체 직교 화학을 개발한 캐롤린 R. 버토지(Carolyn R. Bertozzi), 모르텐 멜달(Morten Meldal), K. 배리 샤플리스(K. Barry Sharpless)에게 수여되었습니다. 이들의 연구는 상온 또는 생물학적 조건에서 분자를 빠르게 결합하는 반응을 다룹니다. 이 연구는 고분자 및 의약품부터 생물학적 메커니즘 연구 및 새로운 생체 치료제 개발에 이르기까지 폭넓게 응용되고 있습니다.
생체 직교 화학 관련 CAS 리소스: 인사이트 보고서, Bioconjugate Chemistry 저널 논문에 관한 기사생체 직교 화학에서의 당(Sugars)의 역할
클릭 화학이란 무엇인가요?
클릭 화학은 분자 조각들을 결합하여 더 복잡한 구조를 만드는 빠르고 특이적인 반응들을 의미합니다. '클릭 화학'이라는 용어는 효소 활성 부위에서 작은 분자들을 결합하여 효소 억제제를 형성하는 개념을 제시한 K. 배리 샤플리스 교수가 처음 사용했습니다. 샤플리스 교수와 모르텐 멜달 교수의 연구실은 아자이드와 말단 알카인의 후이즈겐 고리화 첨가 반응을 구리 촉매를 이용해 위치 선택적으로 조절하여 1,2,3-트리아졸을 형성하는 방법을 개발했습니다. 이 방법은 간편하고 신뢰성이 높아 고분자, 항체, 의약품 제조에 널리 사용됩니다. 특히 고분자 분야에서는 티올-엔(thiol-ene) 반응이나 SuFEx 반응과 같은 다른 클릭 반응들도 개발되었습니다.
CAS 데이터베이스에는 '클릭 화학' 개념을 다룬 약 30,000건의 문서가 등록되어 있습니다. CAS 데이터베이스에서 '클릭 화학'이 처음 언급된 것은 1999년입니다(“Click chemistry: a concept for merging process and discovery chemistry” (H. C. Kolb 공저), 제217회 ACS 전국 학술대회 초록집, 애너하임, 캘리포니아, 1999년 3월 21-25일, ORGN-105 발행처: 미국화학회, 워싱턴 D.C.). 한편, 해당 연구팀의 아자이드-알카인 고리화 첨가 반응에 관한 최초의 문헌은 2002년에 발표되었습니다. 클릭 화학에 관해 샤플리스 연구팀이 발표한 논문 중 가장 많이 인용된 “Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions”는 11,000회 이상 인용되었습니다.
생체 직교 화학이란 무엇인가요?
생체 직교 화학(1990년대 후반 캐롤린 버토지가 처음 사용한 용어)은 생물학적 조건(상온 또는 그 근처, 수용액 상태, 생체 분자가 존재하는 환경, 낮은 농도)에서 빠르게 일어나는 반응을 설명합니다. 세포 내에는 다양한 작용기를 가진 수많은 분자가 존재하며, 특정 작용기와만 선택적으로 반응하는 화학 반응은 생물학적 시스템의 거동을 이해하는 데 매우 유용합니다.
캐롤린 버토지와 그녀의 연구팀은 생체 시스템 내 탄수화물 연구에 활용하기 위해 에스테르 치환 트리아릴포스핀과 아자이드의 슈타우딩거(Staudinger) 반응을 처음 개발했습니다. 생물학적 조건의 상온에서 아자이드-알카인 고리화 첨가 반응을 빠르게 진행시키기 위해 필요한 구리 촉매는 세포에 독성을 띱니다. 버토지 연구실은 1960년대 초 비티히(Wittig)와 크렙스(Krebs)의 연구를 바탕으로 변형된 고리형 알카인을 개발했습니다. 이 고리형 알카인은 촉매 없이 상온에서 변형 촉진 아자이드-알카인 고리화 첨가(SPAAC) 반응을 일으키므로 살아있는 세포 내에서도 사용할 수 있습니다. SPAAC는 살아있는 세포 내 생물학적 과정을 관찰하고 이해하는 데 중요한 역할을 해왔습니다. 이 외에도 다양한 생체 직교 반응들이 개발되었습니다.
CAS 데이터베이스에는 '생체 직교 화학'이라는 용어를 사용한 약 3,000건의 문서가 있으며, 가장 오래된 문헌은 버토지 교수 연구실의 박사 과정 학생이었던 G. A. 르미유(G. A. Lemieux)의 박사 학위 논문입니다. 버토지 교수 연구실의 생체 직교 반응 개발 과정은 “From Mechanism to Mouse: A Tale of Two Bioorthogonal Reactions”에서 다루고 있습니다. 생체 직교 반응에 대한 개요는 별도의 리뷰 논문에서 확인할 수 있으며, 이 논문은 버토지 연구팀의 생체 직교 화학 관련 논문 중 가장 많이 인용된 논문으로 2,400회 이상 인용되었습니다.
노벨상까지의 여정은 어떠했을까요?
생체 직교 화학은 지난 20년간 놀라운 발전을 이루었으며 최근 더욱 폭넓게 활용되고 있습니다. 이 분야의 주요 발전과 응용 사례를 여기 타임라인에 요약했습니다.
또한, CAS 콘텐츠 컬렉션을 분석하여 생체 직교 관련 용어의 출판물 증가와 생체 직교 화학의 응용 분야 확대 추이를 비교했습니다.
이 자료에 따르면 2010년부터 2020년 사이 생체 직교 화학의 가장 큰 활용 분야는 이미징이었으며, 의약품 응용이 그 뒤를 이었습니다. 라벨링을 위한 생체 직교 화학의 활용은 의약품 분야와 거의 비슷한 수준으로 보고되었으나, 라벨링은 다른 범주로 분류되지 않은 다양한 용도를 포함할 가능성이 높습니다. 하이드로젤이나 진단 시약, 메커니즘 연구 또는 질량 분석 연구에서도 비슷한 수준의 문서들이 생체 직교 화학을 활용한 것으로 나타났습니다.
생체 직교 화학의 향후 전망은 어떠한가요?
이미징, 진단, 약물 전달 분야는 이러한 접근법을 통해 혁신을 이루었으나, 앞으로 다음과 같은 영역에서 더 많은 기회가 열려 있습니다.
- 생물학적 안정성이 향상된 반응 파트너 개발을 모색하거나, 촉매 사용을 배제하여 독성을 줄이는 방식으로 방법을 간소화할 수 있습니다.
- 다중 표지 기술은 생물학적 메커니즘 연구를 용이하게 하고 더욱 신뢰할 수 있는 진단제 개발을 가능하게 합니다.
- 빛으로 활성화되는 화학 기술이 개선되면 생명체에 가해지는 손상을 최소화하고 생체 내부 깊숙한 곳까지 이미징할 수 있게 됩니다.
이러한 방법들은 더 쉽고 신뢰할 수 있는 합성을 가능하게 했으며, 생물학적 메커니즘에 대한 이해를 높이고 더욱 효과적이고 선택적인 치료법 개발을 이끌었습니다. 이들의 연구는 화학, 생물학, 의학 전반의 발전을 촉진하여 이전에는 불가능했던 연구들을 가능하게 했습니다. 이 분야에 대한 독보적인 통찰을 원하신다면, 인사이트 리포트를 다운로드하여 역사적 추세를 바탕으로 생체 직교 화학의 향후 전망을 확인하시거나, 동료 심사를 거친 논문을 살펴보시기 바랍니다.
