米国食品医薬品局（FDA）は最近、イーライリリー社の薬剤チルゼパチドを減量薬として承認しました（製品名：ゼップバウンド™）。同薬は現在、2型糖尿病治療薬（製品名：マンジャロ™）としても承認されています。ゼップバウンドは、過体重の根本的な原因に対処するため、GIPとGLP-1という2つのインクレチンホルモン受容体を活性化する、唯一の承認済み治療薬です。この新たなクラスのGLP-1受容体作動薬の科学的背景に関する詳細は、以下に掲載済みの本年7月の記事をご覧ください。
2023年7月28日公開。
ニューヨーク市の地下鉄では、週1回投与の減量薬「ウゴービ」を宣伝する鮮やかな緑色の広告が目立つようになりました。オゼンピックは、セレブリティが「オゼンピック・パーティー」を開いているという噂とともに見出しを飾っています。そして新たに登場したマンジャロは、FDA承認薬として世界的に人気が高まる波に乗り、ソーシャルメディアの注目を集めています。
もともと2型糖尿病の治療薬として開発されたGLP-1受容体作動薬であるオゼンピック、ウゴービ（いずれもノボ ノルディスク社製）、および配合剤であるマンジャロ（イーライリリー社製）は、減量薬としての効果を期待する需要の増加により、供給不足に陥っています。肥満は世界人口の約3分の1に影響を及ぼす世界的な懸念事項となっており、2035年までには50%を超えると予測されています。これにより、冠動脈疾患、高血圧、2型糖尿病など、さまざまな疾患のリスクが高まります。
この深刻化する危機に対し、GLP-1受容体作動薬と、GIPアナログや関連療法との併用による可能性が、肥満および関連疾患の有望な治療選択肢として浮上しています。この分野におけるイノベーションが新たな一歩を踏み出す中で、これらの科学的アプローチの違いと減量治療の未来を理解することは極めて重要です。
体はどのように糖を処理し、血糖値を調整しているのでしょうか？
人体には血糖値を一定に保つ仕組みが備わっています。血糖値が下がると、膵臓のアルファ細胞がホルモンであるグルカゴンを分泌し、肝臓に糖を生成して血流へ放出するよう促します。逆に血糖値が上がると、膵臓のベータ細胞がインスリンを分泌し、体が糖を利用したり、脂肪、筋肉、肝臓、その他の組織に蓄えたりするのを助けます。
腸から分泌される2つのホルモン、胃抑制ポリペプチド（GIP）とグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、インスリン産生の調整において重要な役割を果たすため、肥満や糖尿病の治療において重要です。インスリンは血糖値をバランスよく保つために不可欠です。血糖値が低いとき、膵臓のアルファ細胞はグルカゴンというホルモンを作り、肝臓に糖を増やすよう信号を送ります。血糖値が高いとき、膵臓のベータ細胞はインスリンを生成し、体がエネルギーを利用または蓄積するのを助けます。
GIPはインスリンとグルカゴンの両方の産生を刺激し、インスリン産生細胞の死を防ぐとともに、その増殖を促進します。一方、GLP-1は膵臓からのインスリン放出を促進し、グルカゴンの放出を抑制します。
肥満は薬物によってどのように管理できるのでしょうか？
現在、糖尿病と肥満の両方を管理するための薬剤がいくつか存在します。GLP-1受容体作動薬（セマグルチドなど、製品名：オゼンピック、ウゴービ）は、GLP-1の作用を模倣することでインスリンの産生を活性化します。チルゼパチド（製品名：マンジャロ）は、GLP-1受容体作動薬とGIPアナログを組み合わせた薬剤です。GLP-1受容体作動薬は細胞内のグルカゴン様ペプチド-1受容体に結合し、GIPアナログはGIPの機能を模倣することで、どちらもインスリンの産生を刺激します。さらに最近では、GIP、GLP-1、グルカゴンの3つの受容体に作用する新薬「レタトルチド」が登場し、初期の臨床試験で有望な結果を示しています。
以下に、減量目的で検討されている薬剤およびGLP-1受容体作動薬の概要をまとめました。
1. セマグルチド（ウゴービ、オゼンピック）などのGLP-1受容体作動薬
2. 併用療法
a. チルゼパチド（マンジャロ）などのGLP-1およびGIP受容体作動薬
b. レタトルチドなどのGLP-1、GIP、およびグルカゴン受容体作動薬
これらの減量薬の科学的背景
GLP-1およびGIP受容体を活性化することで、体内の糖代謝と脂質代謝が促進されます。これにより食欲と消化速度が抑制され、体脂肪を減らす能力が高まるとともに、肥満に関連する疾患のリスクが低下します。主な効果は以下の通りです。
- インスリン分泌：GLP-1およびGIPは、血糖値が高いときに膵臓のベータ細胞からのインスリン放出を刺激し、血糖値を下げる働きをします。
- グルカゴン分泌：GLP-1は、血糖値が低いときに膵臓のアルファ細胞からのグルカゴン放出を抑制します。
- 胃排出：GLP-1およびGIPは、胃から腸への食物の移動を遅らせます。これにより満腹感が持続し、食欲とカロリー摂取量の抑制につながります。
- 食欲調節：GLP-1およびGIPは、空腹感や満腹感の信号を制御する脳の領域に作用します。これにより空腹感が軽減され、満足感が高まることで食欲と食事量が抑えられます。
併用療法の重要性
併用療法において考慮すべき重要な要素は相乗効果です。相乗効果とは、複数の薬剤を組み合わせることで、個々の薬剤の効果を合計した以上の効果が得られることを指します。GLP-1受容体作動薬とGIPアナログを組み合わせる意義は、主要なホルモンの片方だけでなく、両方の分子経路に作用できる点にあります。セマグルチドのような単剤療法では、ヒトやマウスの試験において、薬剤の効果に対する耐性が生じることが確認されています。併用療法は複数の経路を標的とするため、こうした薬剤の効果に対する耐性の形成を防ぐのに役立ちます。また、併用療法では投与量も重要な要素です。配合剤であれば個々の薬剤の投与量を減らせる可能性があり、それによって特定の副作用を回避できる場合があります。
臨床試験と実社会での結果はどのようなものか
複数の臨床試験により、GLP-1受容体作動薬およびGIP/GLP-1受容体作動薬の配合剤は、プラセボや他の治療法と比較して、糖尿病や肥満の患者において有意な減量効果をもたらすことが示されています。
『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン』に掲載された注目すべき研究では、セマグルチドとチルゼパチドの有効性が強調されています。1961人の参加者を対象とした二重盲検試験では、食事療法と運動に加えて2.4mgのセマグルチドを投与したところ、参加者の半数が体重の15%を減量し、3分の1が68週間で20%の減量を達成しました。対照的に、生活習慣の改善のみを行ったプラセボ群の減量幅は2.4%でした。別の2539人を対象とした研究では、生活習慣への介入と併せて5mg、10mg、15mgのチルゼパチドを投与した結果、それぞれ参加者の15%、32%、36%が25%以上の体重減少を達成しました。生活習慣介入のみのグループで体重が減少したのはわずか1.5%でした。
2型糖尿病患者を対象にチルゼパチドとセマグルチドを比較したでは、チルゼパチドの方が優れていることが示されました。チルゼパチド投与群では82～86%の患者で糖化ヘモグロビン値が7%未満に低下したのに対し、セマグルチド投与群では79%でした。
さらに、GLP-1、GIP、グルカゴンといった複数の標的を組み合わせた薬剤には、さらなる注目すべき効果があるようです。イーライリリー社の第2相臨床試験の最近の知見によると、平均で約24%の体重減少が達成されました。今後、より大規模な第3相臨床試験でこれらの結果が裏付けられれば、イーライリリー社の拡大する減量薬ポートフォリオを大幅に強化できる可能性があります。
GLP-1受容体作動薬とGIPベースの治療法の普及と影響
メディアで大きく取り上げられたは、米国で処方数が急増しています。昨年、オゼンピックの処方数は111%増加し、2017年の承認以来、2型糖尿病市場における主要な薬剤となっています（図1）。主に2型糖尿病の治療薬として処方されていますが、2023年までウェゴービーが不足していたため、慢性的な体重管理目的でも使用されてきました。
2022年5月に米国で「マンジャロ」という商品名で承認されたは、イーライリリー社の2023年第1四半期の売上高5億3760万ドルに貢献しました。同薬は肥満管理治療薬として米国FDAのファストトラック指定を受けており、今後セマグルチド系薬剤と競合することが予想されます。
学術誌の掲載動向と特許分析
CAS Content Collectionでセマグルチド関連の出版物を検索したところ、学術誌への掲載数は2019年から2022年の間に2倍以上に増加しました。セマグルチド関連の特許も、2011年の2件から2022年には109件へと増加しています。セマグルチドの人気が高まり、特に減量管理の分野で研究が活発化していることから、今後さらに多くの出版物が出てくると予想されます。
CAS Content Collectionによると、チルゼパチドは比較的新しい薬剤であるため、過去10年間の論文数は少なくなっています。しかし、学術論文数は2021年の34本から2022年には72本へと増加しました。同期間にはチルゼパチド関連の特許出願も増加しています。今後、さらなる臨床試験の完了と減量管理におけるFDA承認の取得に伴い、関連論文の急増が見込まれます。
パイプライン分析
糖尿病および減量のための新薬開発は活発な研究分野であり、複数の有望な候補が臨床試験の各段階にあります。ノボノルディスク社は、経口セマグルチド製剤をパイプラインに保有しています。経口セマグルチドは現在第1相試験段階にあり、糖尿病管理を目的とした25mgおよび50mgのセマグルチドは第3相試験段階にあります。さらに、糖尿病治療を目的とした経口GLP-1/GIP併用療法の第2相試験も進行中です。チルゼパチドは現在、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）治療薬として第2相試験、また駆出率保持心不全（HFpEF）、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、肥満に伴う罹患率・死亡率、および心血管アウトカムを対象とした第3相試験が行われています。慢性肥満症治療薬としてファストトラック指定を受けており、規制当局による承認取得が近づいています。イーライリリー社も、糖尿病治療薬として第1相試験中のGIP/GLP共作動薬ペプチドを保有しています。
今後の展望
世界的に肥満や2型糖尿病の有病率が上昇し続ける中、GLP-1受容体作動薬やGIPベースの治療法は、論文数やパイプライン開発の増加とともに期待を集めています。その成功と影響力は、処方数の増加や臨床試験で報告される良好な結果に表れています。減量管理の次なるフロンティアは、マンジャロのような既存薬やレタトルチドの初期試験を含む併用療法となるでしょう。これらの薬剤は、身体の自然なホルモン反応を利用することで、減量や代謝制御への新たなアプローチを提供するだけでなく、他の疾患の治療にもつながる可能性があります。新興治療薬や主要な進歩に関する詳細は、当社の詳細なインサイトレポートをご覧ください：RNA治療薬、エクソソーム、脂質ナノ粒子など。
