Recientemente, la FDA aprobó el fármaco de Eli Lilly tirzepatida para la pérdida de peso (comercializado como Zepbound™), que ya estaba aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (comercializado como Mounjaro™). Zepbound es el primer y único tratamiento aprobado que activa dos receptores de hormonas incretinas, GIP y GLP-1, para combatir una causa subyacente del exceso de peso. Para obtener más información sobre la ciencia detrás de esta clase emergente de agonistas del receptor GLP-1, continúe leyendo nuestro artículo publicado anteriormente en julio de este año.
Publicado originalmente el 28 de julio de 2023.
Anuncios de color verde brillante que promocionan Wegovy, un fármaco semanal para perder peso, han invadido el metro de la ciudad de Nueva York. Ozempic ocupa los titulares con rumores sobre famosos que organizan fiestas de Ozempic. La novedad más reciente, Mounjaro, acapara la atención en las redes sociales, aprovechando la ola de creciente popularidad mundial entre los fármacos aprobados recientemente por la FDA.
Diseñados originalmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2, los agonistas del receptor GLP-1 Ozempic, Wegovy (ambos fabricados por Novo Nordisk) y el fármaco combinado Mounjaro (fabricado por Eli Lilly) han sufrido escasez debido al aumento de la demanda de clientes que buscan sus beneficios potenciales como medicamentos para perder peso. La obesidad se ha convertido en una preocupación mundial que afecta aproximadamente a un tercio de la población mundial y se prevé que supere el 50% para 2035. Esto aumenta el riesgo de diversas enfermedades, incluidas las cardiopatías coronarias, la hipertensión arterial y la diabetes tipo 2.
En respuesta a esta creciente crisis, los agonistas del receptor GLP-1 y su potencial combinado con análogos de GIP y terapias relacionadas han surgido como opciones de tratamiento prometedoras para la obesidad y sus enfermedades asociadas. Comprender las diferencias entre estos enfoques científicos y el futuro de la pérdida de peso será fundamental a medida que la innovación en este campo dé un nuevo paso adelante.
¿Cómo procesa el cuerpo el azúcar y regula los niveles de glucosa en sangre?
El cuerpo tiene una forma de mantener el azúcar en sangre en equilibrio. Cuando el azúcar en sangre es bajo, las células alfa del páncreas producen la hormona glucagón para avisar al hígado de que debe producir más azúcar y liberarla en el torrente sanguíneo. Cuando el azúcar en sangre es alto, las células beta del páncreas producen insulina para ayudar al cuerpo a utilizar o almacenar el azúcar en la grasa y los músculos, así como en el hígado y otros tejidos corporales.
El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), dos hormonas secretadas por los intestinos, son importantes en la obesidad y la diabetes, ya que desempeñan un papel crucial en la regulación de la producción de insulina. La insulina es necesaria porque mantiene equilibrados los niveles de azúcar en sangre. Cuando el azúcar en sangre es bajo, las células alfa del páncreas producen la hormona glucagón para indicar al hígado que produzca más azúcar. Cuando el azúcar en sangre es alto, las células beta del páncreas producen insulina para ayudar al cuerpo a utilizar o almacenar energía.
El GIP estimula la producción tanto de insulina como de glucagón y protege a las células productoras de insulina de la muerte celular, al tiempo que promueve su proliferación. El GLP-1 estimula la liberación de insulina por parte del páncreas mientras inhibe la liberación de glucagón.
¿Cómo puede tratarse la obesidad mediante fármacos?
Hasta la fecha, existen varios tipos de fármacos para tratar tanto la diabetes como la obesidad. Los agonistas del receptor GLP-1, como la semaglutida (vendida bajo las marcas Ozempic y Wegovy), activan la producción de insulina imitando las acciones del GLP-1. La tirzepatida (marca Mounjaro) combina agonistas del receptor GLP-1 y análogos de GIP. Los agonistas del receptor GLP-1 se unen a los receptores del péptido similar al glucagón-1 en las células, mientras que los análogos de GIP imitan la función del GIP, estimulando ambos la producción de insulina. Más recientemente, ha surgido un nuevo fármaco, la retatrutida, un agonista de GIP, GLP-1 y glucagón con resultados prometedores en los primeros ensayos clínicos.
A continuación se presenta un resumen de los fármacos y agonistas del receptor GLP-1 que se están considerando para la pérdida de peso.
1. Agonistas del receptor GLP-1 como la semaglutida (Wegovy, Ozempic)
2. Enfoques combinados
a. Agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP, como la tirzepatida (Mounjaro)
b. Agonistas de los receptores de GLP-1, GIP y glucagón, como la retatrutida
La ciencia detrás de estos fármacos para la pérdida de peso
La activación de los receptores de GLP-1 y GIP aumenta el metabolismo de la glucosa y los lípidos del organismo. Esto reduce el apetito y la velocidad de digestión, al tiempo que mejora la capacidad para disminuir la adiposidad y reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la obesidad. Entre los efectos principales se incluyen:
- Secreción de insulina: El GLP-1 y el GIP pueden estimular la liberación de insulina por parte de las células beta pancreáticas cuando los niveles de azúcar en sangre son elevados, lo que ayuda a reducirlos.
- Secreción de glucagón: El GLP-1 puede inhibir la liberación de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas cuando los niveles de azúcar en sangre son bajos.
- Vaciado gástrico: El GLP-1 y el GIP pueden ralentizar el movimiento de los alimentos desde el estómago hacia el intestino. Esto ayuda a reducir el apetito y la ingesta calórica al prolongar la sensación de saciedad.
- Regulación del apetito: El GLP-1 y el GIP pueden influir en las regiones cerebrales que controlan las señales de hambre y saciedad. Esto ayuda a reducir el apetito y la ingesta de alimentos al disminuir la sensación de hambre y aumentar la satisfacción.
La importancia de los enfoques combinados
Un factor importante a considerar en la terapia combinada es la sinergia. Sinergia es cuando el efecto de combinar varios fármacos es mayor que la suma de los efectos individuales de cada uno. La importancia de combinar agonistas del receptor de GLP-1 y análogos de GIP en la medicación radica en que se ven afectadas ambas vías moleculares, en lugar de solo una de las dos hormonas principales. En los fármacos en monoterapia, como las semaglutidas, se ha observado en ensayos con humanos y ratones que se desarrolla tolerancia a algunos de los efectos del fármaco. La terapia combinada ayuda a evitar que el organismo desarrolle tolerancia a los efectos de los medicamentos al actuar sobre múltiples vías. Otro factor a tener en cuenta en la terapia combinada es la dosificación. Los fármacos combinados ofrecen la posibilidad de utilizar dosis más pequeñas de cada medicamento individual, evitando así ciertos efectos secundarios.
¿Qué muestran los ensayos clínicos y los resultados en el mundo real?
Varios ensayos clínicos han demostrado que los fármacos agonistas del receptor de GLP-1 y los fármacos combinados agonistas del receptor de GIP/GLP-1 pueden provocar una pérdida de peso significativa en personas con diabetes y/u obesidad en comparación con un placebo u otros tratamientos.
Estudios destacados publicados en The New England Journal of Medicine han puesto de relieve la eficacia de la semaglutida y la tirzepatida. En un estudio doble ciego con 1961 participantes, 2,4 mg de semaglutida, junto con dieta y ejercicio, dieron como resultado que la mitad de los participantes perdiera el 15% de su peso corporal, mientras que un tercio perdió el 20% en un periodo de 68 semanas. Por el contrario, el grupo de placebo, que solo realizó cambios en el estilo de vida, experimentó una pérdida de peso del 2,4%. En otro estudio con 2539 participantes, la tirzepatida en dosis de 5 mg, 10 mg y 15 mg, combinada con intervenciones en el estilo de vida, condujo a una reducción del peso corporal del 25% o más en el 15%, 32% y 36% de los participantes, respectivamente. Solo el 1,5% del grupo de intervención en el estilo de vida experimentó una reducción del peso corporal.
Los estudios que comparan la tirzepatida y la semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 han demostrado que la tirzepatida es superior, ya que entre el 82 y el 86% de los pacientes tratados con este medicamento lograron una disminución del nivel de hemoglobina glicosilada a menos del 7%, en comparación con el 79% de los tratados con semaglutida.
Además, parece haber un impacto adicional notable en los fármacos que combinan objetivos como el GLP-1, el GIP y el glucagón. Los resultados recientes de los ensayos clínicos de fase 2 de Eli Lilly revelan que los individuos lograron una pérdida de peso media de aproximadamente el 24%. Si los ensayos clínicos de fase 3, de mayor envergadura, confirman estos resultados, existe el potencial de mejorar significativamente la creciente cartera de fármacos para la pérdida de peso de Eli Lilly.
La popularidad y el impacto de los agonistas del receptor de GLP-1 y las terapias basadas en GIP
Ozempic, sensacionalizado por los medios de comunicación, ha experimentado un aumento en las prescripciones en Estados Unidos. En el último año, las prescripciones de Ozempic han aumentado un 111% y, desde su aprobación en 2017, es el fármaco líder en el mercado de la diabetes tipo 2 (Figura 1). Aunque se prescribe principalmente para la diabetes tipo 2, Ozempic también se ha utilizado para el control crónico del peso debido a la escasez de Wegovy hasta 2023.
La tirzepatida, aprobada en Estados Unidos en mayo de 2022 bajo el nombre comercial Mounjaro, contribuyó a los ingresos de Eli Lilly de 537,6 millones de dólares durante el primer trimestre de 2023. Dado que el medicamento ha recibido la designación de vía rápida (Fast Track) de la FDA estadounidense para el tratamiento del control de la obesidad, se espera que este fármaco compita con sus homólogos de semaglutida.
Tendencias de publicación en revistas y análisis de patentes
Una búsqueda en la CAS Content Collection de publicaciones relacionadas con la semaglutida mostró que las revistas se duplicaron con creces entre 2019 y 2022. Las patentes relacionadas con la semaglutida también han aumentado, pasando de 2 en 2011 a 109 en 2022. Se espera que surjan más publicaciones a medida que la popularidad de las semaglutidas atraiga más investigación, particularmente en el control de la pérdida de peso.
Al ser un fármaco más reciente, la tirzepatida ha contado con menos publicaciones en la última década según la CAS Content Collection. No obstante, las publicaciones en revistas han aumentado de 34 en 2021 a 72 en 2022. Las patentes relacionadas también han crecido en este periodo. A medida que la tirzepatida complete más ensayos y obtenga la aprobación de la FDA para el control de peso, se espera un aumento significativo de publicaciones.
Análisis de la cartera de proyectos
El desarrollo de nuevos fármacos para la diabetes y la pérdida de peso es un área de investigación activa, con varios candidatos prometedores en diversas fases de ensayos clínicos. Novo Nordisk cuenta con medicamentos de semaglutida oral en su cartera. La semaglutida oral se encuentra en fase 1, mientras que las dosis de 25 mg y 50 mg para la diabetes están en fase 3. Además, hay ensayos en fase 2 para un tratamiento combinado oral de GLP-1/GIP. La tirzepatida está en fase 2 para la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y en fase 3 para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp), la apnea obstructiva del sueño, la morbilidad y mortalidad en obesidad, y los resultados cardiovasculares. Gracias a su designación de vía rápida para el tratamiento de la obesidad crónica, la tirzepatida está cerca de obtener la aprobación regulatoria. Eli Lilly también desarrolla un péptido coagonista de GIP/GLP en fase 1 para la diabetes.
Perspectivas de futuro
Ante el aumento global de la obesidad y la diabetes tipo 2, los agonistas del receptor de GLP-1 y las terapias basadas en GIP resultan prometedores, como refleja el incremento de publicaciones y avances en desarrollo. Su éxito se evidencia en el aumento de prescripciones y los resultados positivos en ensayos clínicos. La próxima frontera en el control de peso serán las terapias combinadas, que incluyen fármacos actuales como Mounjaro y los ensayos iniciales de retatrutida. Al aprovechar las respuestas hormonales naturales del organismo, estos medicamentos no solo ofrecen un enfoque novedoso para la pérdida de peso y el control metabólico, sino que podrían derivar en tratamientos para otras enfermedades. Para obtener más información sobre terapias emergentes y avances clave, explore nuestros informes detallados sobre terapias de ARN, exosomas, nanopartículas lipídicas y más.
