近期，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了礼来公司（Eli Lilly）的药物替尔泊肽（tirzepatide）用于减重（商品名为Zepbound™），该药此前已获批用于治疗 2 型糖尿病（商品名为 Mounjaro™）。Zepbound 是首个也是唯一一个获批通过激活 GIP 和 GLP-1 两种肠促胰岛素受体来解决超重根本原因的治疗药物。如需了解这一新兴 GLP-1 受体激动剂类药物背后的科学原理，请继续阅读我们今年 7 月发布的文章。
原文发布于 2023 年 7 月 28 日。
亮绿色的周用减重药物 Wegovy 广告已经占领了纽约市的地铁。Ozempic 频频登上头条，甚至传出名人举办“Ozempic 派对”的流言。最新上市的 Mounjaro 也备受社交媒体关注，乘着这些近期获 FDA 批准药物在全球范围内日益流行的浪潮，热度不断攀升。
GLP-1 受体激动剂Ozempic、Wegovy（均由诺和诺德生产）以及复方药物Mounjaro（由礼来生产）最初均是为治疗 2 型糖尿病而设计，但由于消费者寻求其潜在的减重功效，需求激增，导致这些药物出现短缺。肥胖症已成为全球性问题，影响着约三分之一的世界人口，预计到 2035 年这一比例将超过 50%。这增加了冠心病、高血压和 2 型糖尿病等多种疾病的风险。
为应对这一日益严峻的危机，GLP-1 受体激动剂及其与 GIP 类似物联用的潜力，以及相关疗法，已成为治疗肥胖症及其相关疾病的有前景的方案。随着该领域创新的不断推进，理解这些科学方法之间的差异以及减重疗法的未来至关重要。
人体是如何处理糖分并调节血糖水平的？
人体拥有一套维持血糖平衡的机制。当血糖偏低时，胰腺中的 α 细胞会分泌胰高血糖素，通知肝脏制造更多糖分并释放到血液中。当血糖偏高时，胰腺中的 β 细胞会分泌胰岛素，帮助身体利用或将糖分储存在脂肪、肌肉、肝脏及其他身体组织中。
肠道分泌的两种激素——胃抑制多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在肥胖症和糖尿病治疗中具有重要意义，因为它们在调节胰岛素分泌方面发挥着关键作用。胰岛素对于维持血糖平衡至关重要。当血糖偏低时，胰腺中的 α 细胞会分泌胰高血糖素，向肝脏发出信号以制造更多糖分。当血糖偏高时，胰腺中的 β 细胞会分泌胰岛素，帮助身体利用或储存能量。
GIP能够刺激胰岛素和胰高血糖素的分泌，保护胰岛素分泌细胞免于凋亡，并促进其增殖。GLP-1 则能刺激胰腺释放胰岛素，同时抑制胰高血糖素的释放。
药物如何管理肥胖症？
迄今为止，已有多种药物可用于管理糖尿病和肥胖症。GLP-1 受体激动剂（如司美格鲁肽，商品名为 Ozempic 和 Wegovy）通过模拟 GLP-1 的作用来激活胰岛素分泌。替尔泊肽（商品名为 Mounjaro）则结合了 GLP-1 受体激动剂和 GIP 类似物。GLP-1 受体激动剂与细胞中的胰高血糖素样肽-1 受体结合，而 GIP 类似物则模拟 GIP 的功能，两者均能刺激胰岛素分泌。最近，一种名为 retatrutide 的新药问世，它是一种 GIP、GLP-1 和胰高血糖素三受体激动剂，在早期临床试验中展现出了良好的前景。
以下是目前被考虑用于减重的药物及 GLP-1 受体激动剂的总结。
1. GLP-1 受体激动剂，如司美格鲁肽（Wegovy、Ozempic）
2. 联合治疗方案
a. GLP-1 和 GIP 受体激动剂，例如替尔泊肽（Mounjaro）
b. GLP-1、GIP 和胰高血糖素受体激动剂，例如瑞他鲁肽（retatrutide）
这些减肥药物背后的科学原理
激活 GLP-1 和 GIP 受体可增强人体的葡萄糖和脂质代谢。这不仅能抑制食欲并减缓消化速度，还能增强人体减少脂肪的能力，从而降低肥胖相关疾病的风险。其主要作用包括：
- 胰岛素分泌： 当血糖升高时，GLP-1 和 GIP 可刺激胰腺 β 细胞释放胰岛素，从而帮助降低血糖水平。
- 胰高血糖素分泌： 当血糖降低时，GLP-1 可抑制胰腺 α 细胞释放胰高血糖素。
- 胃排空： GLP-1 和 GIP 可减缓食物从胃部进入肠道的速度。通过延长饱腹感，有助于减少食欲和热量摄入。
- 食欲调节： GLP-1 和 GIP 可作用于大脑中控制饥饿感和饱腹感的区域。通过减轻饥饿感并增强满足感，有助于减少食欲和食物摄入。
联合用药的重要性
在联合治疗中，一个重要的考量因素是协同效应。 协同效应 是指多种药物联合使用所产生的效果大于各药物单独使用效果之和。在药物治疗中结合使用 GLP-1 受体激动剂和 GIP 类似物的重要性在于，它能够同时影响两条分子通路，而不仅仅是针对其中一种主要激素。在司美格鲁肽等单药治疗中，人体和动物实验研究发现，机体会对药物的某些作用产生 耐受性。联合治疗通过靶向多条通路，有助于防止机体对药物作用产生耐受。联合治疗中另一个需要考虑的因素是剂量。联合用药方案有望降低每种药物的单药剂量，从而避免某些副作用。
临床试验和实际应用结果如何？
多项临床试验表明，与安慰剂或其他治疗方法相比，GLP-1 受体激动剂药物以及 GIP/GLP-1 受体激动剂联合药物能够使糖尿病和/或肥胖症患者实现显著的体重减轻。
发表在《新英格兰医学杂志》上的多项重要研究强调了 司美格鲁肽 和 替尔泊肽 的疗效。在一项涉及 1961 名参与者的双盲研究中，2.4 毫克剂量的司美格鲁肽配合饮食和运动，使半数参与者减重 15%，三分之一的参与者在 68 周内减重 20%。相比之下，仅进行生活方式干预的安慰剂组减重幅度仅为 2.4%。在另一项涉及 2539 名参与者的研究中，替尔泊肽在 5 毫克、10 毫克和 15 毫克剂量下，结合生活方式干预，分别使 15%、32% 和 36% 的参与者体重减轻了 25% 或更多。而在仅进行生活方式干预的对照组中，仅有 1.5% 的参与者体重减轻达到该水平。
对比替尔泊肽与司美格鲁肽治疗 2 型糖尿病患者的研究显示，替尔泊肽疗效更优，82% – 86% 的用药患者糖化血红蛋白水平降至 7% 以下，而司美格鲁肽组的这一比例为 79%。
此外，针对 GLP-1、GIP 和胰高血糖素等多个靶点的联合药物似乎展现出了更显著的影响。礼来公司（Eli Lilly）近期公布的 2 期临床试验结果显示，受试者平均减重约 24%。如果更大规模的 3 期临床试验能够证实这些结果，将有望显著增强礼来公司在减肥药物领域不断扩大的产品组合。
GLP-1 受体激动剂和基于 GIP 疗法的普及与影响
Ozempic 在媒体的推波助澜下，其在美国的处方量激增。过去一年中，Ozempic 的处方量增长了 111%，自 2017 年获批以来，它已成为 2 型糖尿病市场的领先药物（图 1）。尽管 Ozempic 主要用于治疗 2 型糖尿病，但由于 Wegovy 在 2023 年前供应短缺，它也被用于慢性体重管理。
替尔泊肽于 2022 年 5 月在美国获批，商品名为 Mounjaro，为 礼来公司 2023 年第一季度的 5.376 亿美元营收做出了贡献。随着该药物获得美国 FDA 肥胖症治疗的快速通道资格，预计它将与司美格鲁肽类药物展开竞争。
期刊发表趋势与专利分析
在 CAS 内容合集中对司美格鲁肽相关出版物的检索显示，2019 年至 2022 年间，相关期刊论文数量翻了一番以上。司美格鲁肽相关专利也从 2011 年的 2 项增加到 2022 年的 109 项。随着司美格鲁肽的普及吸引了更多研究，特别是在体重管理领域，预计未来会有更多相关出版物出现。
根据 CAS 内容合集（CAS Content Collection）的数据，替尔泊肽（Tirzepatide）作为一种较新的药物，在过去十年中的相关文献发表量相对较少。然而，其期刊论文发表数量已从 2021 年的 34 篇增加至 2022 年的 72 篇。同期，与替尔泊肽相关的专利申请量也呈上升趋势。随着替尔泊肽完成更多临床试验并获得 FDA 减重管理适应症批准，预计相关文献发表量将迎来激增。
研发管线分析
糖尿病和减重药物的研发是当前的研究热点，多个极具潜力的候选药物正处于不同的临床试验阶段。诺和诺德（Novo Nordisk）的研发管线中包含口服司美格鲁肽（semaglutide）。目前，口服司美格鲁肽仍处于 1 期临床试验阶段，而用于糖尿病管理的 25 毫克和 50 毫克剂量司美格鲁肽已进入 3 期临床试验。此外，针对糖尿病的口服 GLP-1/GIP 联合疗法也正在进行 2 期临床试验。替尔泊肽目前正处于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗的 2 期临床试验，以及针对射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖症发病率与死亡率以及心血管预后的 3 期临床试验中。凭借其针对慢性肥胖症治疗的快速通道资格，替尔泊肽正逐步接近监管审批。 礼来（Eli Lilly）也有一种 GIP/GLP 双重激动剂多肽正处于糖尿病治疗的 1 期临床试验阶段。
未来前景
随着全球肥胖症和 2 型糖尿病患病率的持续上升，GLP-1 受体激动剂和基于 GIP 的疗法凭借文献发表量和研发管线的增长展现出广阔前景。处方量的增加以及临床试验的积极结果，充分证明了这些药物的成功与影响力。减重管理的下一个前沿领域将是包含 Mounjaro 等现有药物及处于早期试验阶段的 retatrutide 在内的联合疗法。通过利用人体天然的激素反应，这些药物不仅为减重和代谢控制提供了创新方案，还有望推动其他疾病的治疗。如需了解更多新兴疗法及关键进展，请探索我们关于 RNA 疗法、外泌体、脂质纳米颗粒等领域的深度洞察报告。
