Recentemente, a FDA aprovou o medicamento tirzepatida da Eli Lilly para perda de peso (comercializado como Zepbound™), que já é aprovado para o tratamento de diabetes tipo 2 (comercializado como Mounjaro™). O Zepbound é o primeiro e único tratamento aprovado que ativa dois receptores de hormônios incretínicos, GIP e GLP-1, para combater uma causa subjacente do excesso de peso. Para mais informações sobre a ciência por trás desta classe emergente de agonistas do receptor de GLP-1, continue lendo nosso artigo publicado anteriormente em julho deste ano abaixo.
Publicado originalmente em 28 de julho de 2023.
Anúncios verde-brilhantes promovendo um medicamento semanal para perda de peso, o Wegovy, tomaram conta do metrô da cidade de Nova York. O Ozempic estampa as manchetes com rumores de celebridades organizando festas de Ozempic. A mais nova chegada, Mounjaro, atrai a atenção das redes sociais, surfando na onda da crescente popularidade global entre os medicamentos aprovados recentemente pela FDA.
Originalmente projetados para o tratamento de diabetes tipo 2, os agonistas do receptor de GLP-1 Ozempic, Wegovy (ambos fabricados pela Novo Nordisk) e o medicamento combinado Mounjaro (fabricado pela Eli Lilly) sofreram escassez devido ao aumento da demanda de clientes que buscam seus benefícios potenciais como medicamentos para perda de peso. A obesidade tornou-se uma preocupação global que afeta aproximadamente um terço da população mundial e projeta-se que ultrapasse 50% até 2035. Isso aumenta o risco de várias doenças, incluindo doença coronariana, pressão alta e diabetes tipo 2.
Em resposta a essa crise crescente, os agonistas do receptor de GLP-1 e seu potencial combinado com análogos de GIP e terapias relacionadas surgiram como opções de tratamento promissoras para a obesidade e suas doenças relacionadas. Compreender as diferenças entre essas abordagens científicas e o futuro da perda de peso será fundamental à medida que a inovação neste campo dá um novo passo à frente.
Como o corpo processa o açúcar e regula os níveis de glicose no sangue?
O corpo tem uma maneira de manter o açúcar no sangue em equilíbrio. Quando o açúcar no sangue está baixo, as células alfa no pâncreas produzem o hormônio glucagon para avisar o fígado para produzir mais açúcar e liberá-lo na corrente sanguínea. Quando o açúcar no sangue está alto, as células beta no pâncreas produzem insulina para ajudar o corpo a usar ou armazenar o açúcar na gordura e nos músculos, bem como no fígado e em outros tecidos do corpo.
O polipeptídeo inibitório gástrico (GIP) e o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), dois hormônios secretados pelos intestinos, são importantes na obesidade e no diabetes, pois desempenham papéis cruciais na regulação da produção de insulina. A insulina é necessária, pois mantém os níveis de açúcar no sangue em equilíbrio. Quando o açúcar no sangue está baixo, as células alfa no pâncreas produzem o hormônio glucagon para sinalizar ao fígado para produzir mais açúcar. Quando o açúcar no sangue está alto, as células beta no pâncreas produzem insulina para ajudar o corpo a usar ou armazenar energia.
O GIP estimula a produção de insulina e glucagon e protege as células produtoras de insulina da morte celular, ao mesmo tempo em que promove sua proliferação. O GLP-1 estimula a liberação de insulina pelo pâncreas enquanto inibe a liberação de glucagon.
Como a obesidade pode ser controlada por medicamentos?
Até o momento, existem vários tipos de medicamentos para controlar tanto o diabetes quanto a obesidade. Agonistas do receptor de GLP-1, como a semaglutida (vendida sob as marcas Ozempic e Wegovy), ativam a produção de insulina ao imitar as ações do GLP-1. A tirzepatida (nome comercial Mounjaro) combina agonistas do receptor de GLP-1 e análogos de GIP. Os agonistas do receptor de GLP-1 ligam-se aos receptores de peptídeo semelhante ao glucagon-1 nas células, enquanto os análogos de GIP imitam a função do GIP, ambos estimulando a produção de insulina. Mais recentemente, surgiu um novo medicamento, a retatrutida, um agonista de GIP, GLP-1 e glucagon com resultados promissores em ensaios clínicos iniciais.
Abaixo está um resumo dos medicamentos e agonistas do receptor de GLP-1 que estão sendo considerados para perda de peso.
1. Agonistas do receptor de GLP-1, como a semaglutida (Wegovy, Ozempic)
2. Abordagens combinadas
a. Agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP, como a tirzepatida (Mounjaro)
b. Agonistas dos receptores de GLP-1, GIP e glucagon, como a retatrutida
A ciência por trás desses medicamentos para perda de peso
A ativação dos receptores de GLP-1 e GIP aumenta o metabolismo de glicose e lipídios do corpo. Isso reduz o apetite e a velocidade da digestão, ao mesmo tempo em que melhora a capacidade de reduzir a adiposidade e diminuir o risco de doenças relacionadas à obesidade. Os principais efeitos incluem:
- Secreção de insulina: O GLP-1 e o GIP podem estimular a liberação de insulina pelas células beta pancreáticas quando o açúcar no sangue está alto. Isso ajuda a reduzir os níveis de glicose no sangue.
- Secreção de glucagon: O GLP-1 pode inibir a liberação de glucagon pelas células alfa pancreáticas quando o açúcar no sangue está baixo.
- Esvaziamento gástrico: O GLP-1 e o GIP podem retardar o movimento dos alimentos do estômago para o intestino. Isso ajuda a reduzir o apetite e a ingestão calórica, fazendo com que as pessoas se sintam saciadas por mais tempo.
- Regulação do apetite: O GLP-1 e o GIP podem afetar regiões do cérebro que controlam os sinais de fome e saciedade. Isso ajuda a reduzir o apetite e a ingestão de alimentos, fazendo com que as pessoas sintam menos fome e mais satisfação.
A importância das abordagens combinadas
Um fator significativo a ser considerado na terapia combinada é a sinergia. Sinergia é quando o efeito da combinação de vários medicamentos é maior do que a soma dos efeitos individuais de cada um. A importância de combinar agonistas do receptor de GLP-1 e análogos de GIP em medicamentos reside no fato de que ambas as vias moleculares são afetadas, em vez de apenas um dos dois hormônios primários. Em medicamentos de monoterapia, como as semaglutidas, descobriu-se em testes com humanos e camundongos que a tolerância se desenvolve para alguns dos efeitos do medicamento. A terapia combinada ajuda a evitar que o corpo crie tolerância aos efeitos dos medicamentos, uma vez que múltiplas vias são alvo. Outro fator a ser considerado na terapia combinada é a dosagem. Medicamentos combinados têm o potencial de utilizar doses menores de cada medicamento individual, evitando, assim, certos efeitos colaterais.
Como são os ensaios clínicos e os resultados no mundo real?
Vários ensaios clínicos mostraram que medicamentos agonistas do receptor de GLP-1 e medicamentos combinados agonistas do receptor de GIP/GLP-1 podem causar perda de peso significativa em pessoas com diabetes e/ou obesidade em comparação com placebo ou outros tratamentos.
Estudos notáveis publicados no The New England Journal of Medicine destacaram a eficácia da semaglutida e da tirzepatida. Em um estudo duplo-cego envolvendo 1.961 participantes, 2,4 mg de semaglutida, combinados com dieta e exercícios, resultaram na perda de 15% do peso corporal em metade dos participantes, enquanto um terço dos participantes perdeu 20% em um período de 68 semanas. Em contraste, o grupo placebo, que fez apenas mudanças no estilo de vida, apresentou uma perda de peso de 2,4%. Em outro estudo com 2.539 participantes, a tirzepatida em doses de 5 mg, 10 mg e 15 mg, combinada com intervenções no estilo de vida, levou a uma redução de peso corporal de 25% ou mais para 15%, 32% e 36% dos participantes, respectivamente. Apenas 1,5% do grupo de intervenção no estilo de vida apresentou redução no peso corporal.
Estudos comparando a tirzepatida e a semaglutida para pacientes com diabetes tipo 2 mostraram que a tirzepatida foi superior, já que 82% a 86% dos pacientes em uso do medicamento tiveram uma diminuição no nível de hemoglobina glicada para menos de 7%, em comparação com 79% daqueles em uso de semaglutida.
Além disso, parece haver um impacto adicional notável observado em medicamentos que combinam alvos como GLP-1, GIP e glucagon. Descobertas recentes dos ensaios clínicos de Fase 2 da Eli Lilly revelam que os indivíduos alcançaram uma perda de peso média de aproximadamente 24%. Se ensaios clínicos de Fase 3 maiores confirmarem esses resultados, isso tem o potencial de aumentar significativamente o portfólio crescente de medicamentos para perda de peso da Eli Lilly.
A popularidade e o impacto dos agonistas do receptor de GLP-1 e das terapias baseadas em GIP
O Ozempic, sensacionalizado pela mídia, testemunhou um aumento nas prescrições nos Estados Unidos. No último ano, as prescrições de Ozempic aumentaram 111% e, desde sua aprovação em 2017, é o medicamento líder no mercado de diabetes tipo 2 (Figura 1). Embora prescrito principalmente para diabetes tipo 2, o Ozempic também tem sido usado para o controle crônico de peso devido à escassez de Wegovy até 2023.
A tirzepatida, aprovada nos Estados Unidos em maio de 2022 sob o nome comercial Mounjaro, contribuiu para a receita da Eli Lilly de US$ 537,6 milhões durante o primeiro trimestre de 2023. À medida que o medicamento recebe a designação de "Fast Track" da FDA dos EUA para o tratamento do controle da obesidade, espera-se que este medicamento compita ao lado de seus equivalentes de semaglutida.
Tendências de publicações em periódicos e análise de patentes
Uma pesquisa na CAS Content Collection sobre publicações relacionadas à semaglutida mostrou que o número de periódicos mais do que dobrou entre 2019 e 2022. As patentes relacionadas à semaglutida também aumentaram, de 2 em 2011 para 109 em 2022. Espera-se que surjam mais publicações à medida que a popularidade das semaglutidas atrai mais pesquisas, particularmente no controle da perda de peso.
Por ser um medicamento mais recente, a tirzepatida teve menos publicações na última década, de acordo com a CAS Content Collection. No entanto, houve um aumento nas publicações em periódicos, de 34 em 2021 para 72 em 2022. As patentes relacionadas à tirzepatida também aumentaram nesse período. À medida que a tirzepatida conclui mais estudos e obtém a aprovação da FDA para o controle de peso, espera-se um aumento no número de publicações.
Análise de pipeline
O desenvolvimento de novos medicamentos para diabetes e perda de peso é uma área de pesquisa ativa, com vários candidatos promissores em diversos estágios de ensaios clínicos Novo Nordisk possui medicamentos de semaglutida oral em seu pipeline. A semaglutida oral ainda está na Fase 1, e as doses de 25 mg e 50 mg para o controle do diabetes estão na Fase 3. Além disso, há ensaios de Fase 2 em andamento para um tratamento oral combinado de GLP-1/GIP para diabetes. A tirzepatida está atualmente em ensaios de Fase 2 para tratamentos de esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e em ensaios de Fase 3 para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp), apneia obstrutiva do sono, morbidade e mortalidade na obesidade e desfechos cardiovasculares. Com a designação de via rápida para o tratamento da obesidade crônica, a tirzepatida está próxima da aprovação regulatória. Eli Lilly também possui um peptídeo coagonista de GIP/GLP em ensaios de Fase 1 para o tratamento do diabetes.
Cenário futuro
À medida que a prevalência de obesidade e diabetes tipo 2 continua a aumentar globalmente, os agonistas do receptor de GLP-1 e as terapias baseadas em GIP mostram-se promissores, com um aumento nas publicações e nos desenvolvimentos de pipeline. Seu sucesso e impacto podem ser observados no número crescente de prescrições e nos resultados positivos relatados em ensaios clínicos. A próxima fronteira no controle de peso será nas terapias combinadas, incluindo medicamentos atuais como o Mounjaro e os primeiros ensaios com retatrutida. Ao utilizar as respostas hormonais naturais do corpo, esses medicamentos não apenas oferecem uma nova abordagem para a perda de peso e o controle metabólico, mas podem levar a tratamentos para outras doenças. Para saber mais sobre terapias emergentes e avanços importantes, explore nossos Relatórios de Insights detalhados sobre terapias de RNA, exossomos, nanopartículas lipídicas e muito mais.
