現在、RAS遺伝子および関連するがん遺伝子は、世界の全がんの30%以上に影響を及ぼしており、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がんなどが含まれます。以前は、結合部位が浅く、位置が特定しにくく、酵素活性が低いことから、これらは創薬困難な標的と考えられていました。共有結合阻害剤の著名な例として、最近FDAに承認されたソトラシブ（LUMAKRAS®）が挙げられます。これは増加傾向にあるRAS阻害剤の一種であり、2024年には10億ドル以上の売上が見込まれています。
標的型共有結合阻害剤は、ガイダンスシステムとウォーヘッド（図1）を活用しており、結合が容易で標的性が高く、副作用が少ないことが証明されています。2000年以前、標的と共有結合を形成する多くの薬剤は非選択的であり、望ましくない副作用を招くことがよくありました。このため、共有結合阻害剤は理想的な医薬品候補ではないと考えられ、製薬業界での開発は限定的でした。しかし、ここ数年で共有結合医薬品は目覚ましい復活を遂げており、リンパ腫、肺がん、乳がんの治療薬として、米国FDAによる承認数が過去10年間で8件に達していることからも明らかです。
今日、科学者たちは、目的の標的に配置されたときにのみ共有結合を形成するよう微調整された反応性を持つ、極めて機能的な「ウォーヘッド」を設計しています。2023年10月19日、Totus MedicinesとCASの専門家が共同でウェビナーを開催しました。
標的型共有結合阻害剤の最新動向と、これまで創薬困難とされていた標的への応用について解説します。共有結合阻害剤の展望に関する貴重な洞察については、ChemRxivに掲載された最近の論文に基づくCASの記事をご覧ください。
ウェビナーの主なハイライト
議論の導入として、ゲイリー・グスタフソン博士がこの新たな科学分野の全体像を解説しました。論文や知的財産のトレンドが標的型共有結合阻害剤の研究の進展を示唆する中、その真の可能性に対する理解が深まっています。共有結合阻害剤の展望を掘り下げることで、最も頻繁に使用されるウォーヘッド、標的となるタンパク質、およびそれらが対応する適応症に関する洞察と傾向が明らかになりました。
ニール・ダワン博士は、共有結合医薬品がいかに精密な結合を形成し、多様な疾患に対する治療選択肢を提供するかを解説しました。同博士は、PI3Kαの生物活性に関するTotusの最新研究と、PI3Kαを極めて特異的に完全阻害できる分子「TOS-358」を紹介しました。最後に、複数のPI3Kα変異腫瘍の治療に向け、TOS-358の迅速承認を目指す臨床的アプローチについて議論しました。
締めくくりとして、参加者からは、共有結合創薬の復活を後押しした要因から、共有結合医薬品の発見に活用されているエキサイティングな新技術まで、幅広い質問が寄せられました。要するに、本パネルディスカッションは、標的型共有結合阻害剤の有望な機会や、それらがいかにがんを治療するかなど、多くの重要な点に光を当てる魅力的な内容となりました。
ウェビナーの録画と関連資料はこちらからご覧いただけます。
