Hoy en día, los genes RAS y los oncogenes relacionados afectan a más del 30% de los cánceres mundiales, incluidos el de páncreas, pulmón y colorrectal. Anteriormente, se consideraban dianas inabordables debido a sus sitios de unión superficiales, ubicaciones complejas y baja actividad enzimática. Un ejemplo destacado de inhibidor covalente es el sotorasib (LUMAKRAS®), aprobado recientemente por la FDA y parte de una creciente clase de inhibidores de RAS cuyas ventas proyectadas superan los 1000 millones de dólares en 2024.
Los inhibidores covalentes dirigidos aprovechan un sistema de guía y una cabeza reactiva (figura 1) que ha demostrado ser más fácil de unir, más específica y con menos efectos secundarios adversos. Antes del año 2000, muchos fármacos que formaban un enlace covalente con sus dianas lo hacían de forma no selectiva, lo que a menudo provocaba efectos secundarios no deseados. Esto llevó a pensar que los inhibidores covalentes no eran candidatos ideales, lo que limitó su desarrollo en la industria farmacéutica. Sin embargo, los fármacos covalentes han experimentado un resurgimiento notable en los últimos años, como demuestra el creciente número de aprobaciones de la USFDA, incluidas ocho en la última década para el tratamiento de linfomas, cáncer de pulmón y cáncer de mama.
Actualmente, los científicos han diseñado «cabezas reactivas» con una funcionalidad extraordinaria que exhiben una reactividad ajustada con precisión, formando enlaces covalentes solo cuando se posicionan en la diana deseada. Recientemente, expertos de Totus Medicines y CAS se unieron en un seminario web el 19 de octubre de 2023.
Descubra los últimos avances en inhibidores covalentes dirigidos y su aplicación para abordar dianas anteriormente inabordables. Obtenga más información valiosa sobre el panorama de los inhibidores covalentes en nuestro artículo de CAS basado en nuestra reciente publicación en ChemRxiv.
Puntos clave del seminario web
Para preparar el terreno, el Dr. Gary Gustafson ofreció una visión general de este campo científico emergente. Con las tendencias en publicaciones y propiedad intelectual señalando un aumento en la investigación de inhibidores covalentes dirigidos, existe ahora una mayor comprensión de su verdadero potencial. Profundizar en este panorama reveló tendencias sobre las cabezas reactivas más utilizadas, las proteínas a las que se dirigen y las indicaciones que tratan.
El Dr. Neil Dhawan completó la presentación explicando cómo los fármacos covalentes crean enlaces precisos para ofrecer opciones de tratamiento para una amplia variedad de enfermedades. Compartió la investigación más reciente de Totus sobre las bioactividades de PI3Kα y TOS-358, una molécula capaz de lograr la inhibición completa de PI3Kα de forma altamente específica. Por último, se debatió el enfoque clínico para acelerar la aprobación de TOS-358 para el tratamiento de múltiples tumores con mutación PI3Kα.
Para concluir, los asistentes plantearon diversas preguntas, desde qué pudo haber impulsado el resurgimiento del descubrimiento de fármacos covalentes hasta qué nuevas tecnologías se están utilizando para descubrirlos. En resumen, fue un panel interesante que destacó las prometedoras oportunidades de los inhibidores covalentes dirigidos, su eficacia contra el cáncer y más.
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