Atualmente, os genes RAS e oncogenes relacionados impactam mais de 30% dos cânceres mundiais, incluindo os de pâncreas, pulmão e colorretal. Anteriormente, esses eram considerados alvos impossíveis de tratar devido a locais de ligação superficiais, localizações difíceis e baixa atividade enzimática. Um exemplo de destaque de inibidor covalente é o sotorasibe, (LUMAKRAS®), que foi aprovado recentemente pela FDA e faz parte de uma classe crescente de inibidores de RAS com vendas projetadas de mais de US$ 1 bilhão em 2024.
Os inibidores covalentes direcionados utilizam um sistema de orientação e uma ogiva (figura 1) que provou ser mais fácil de ligar, mais direcionada e que produziu menos efeitos colaterais adversos. Antes de 2000, muitos medicamentos que formavam uma ligação covalente com alvos faziam isso de forma não seletiva, o que frequentemente levava a efeitos colaterais indesejados. Isso gerou a crença de que os inibidores covalentes não eram candidatos ideais a medicamentos, resultando em um desenvolvimento limitado pela indústria farmacêutica. No entanto, os medicamentos covalentes tiveram um ressurgimento notável nos últimos anos, como evidenciado pelo número crescente de aprovações pela USFDA, incluindo oito aprovações de medicamentos nos últimos dez anos para o tratamento de linfoma, câncer de pulmão e câncer de mama.
Hoje, os cientistas projetaram "ogivas" com funcionalidade notável que exibem reatividade finamente ajustada, que só forma ligações covalentes quando posicionada no alvo desejado. Recentemente, especialistas da Totus Medicines e da CAS se reuniram para um webinar em 19 de outubro de 2023.
Descubra os últimos desenvolvimentos sobre inibidores covalentes direcionados e sua aplicação no tratamento de alvos anteriormente impossíveis de tratar. Descubra mais insights valiosos sobre o cenário dos inibidores covalentes em nosso Artigo da CAS baseado em nossa recente publicação no ChemRxiv.
Principais destaques do Webinar
Para preparar o terreno para esta discussão, o Dr. Gary Gustafson forneceu uma visão geral desta área emergente da ciência. Com as tendências de publicações e PI sinalizando um aumento no avanço da pesquisa de inibidores covalentes direcionados, há agora uma maior compreensão de seu verdadeiro potencial. Aprofundar-se no cenário dos inibidores covalentes revelou insights e tendências das ogivas mais utilizadas, das proteínas que elas visam e das indicações que abordam.
O Dr. Neil Dhawan completou a apresentação compartilhando como os medicamentos covalentes criam ligações precisas para oferecer opções de tratamento para uma ampla variedade de doenças. Ele compartilhou a pesquisa mais recente da Totus sobre bioatividades de PI3Kα e o TOS-358, uma molécula que pode obter a inibição completa de PI3Kα de maneira altamente específica. Concluindo, foi discutida a abordagem clínica para avançar o TOS-358 para aprovação acelerada no tratamento de múltiplos tumores mutantes de PI3Kα.
Para encerrar, os participantes fizeram uma ampla gama de perguntas, desde o que pode ter impulsionado o ressurgimento da descoberta de medicamentos covalentes até quais novas tecnologias empolgantes estão sendo utilizadas para descobrir medicamentos covalentes. Em suma, este foi um painel envolvente que destacou as oportunidades promissoras dos inibidores covalentes direcionados, como eles tratam o câncer e muito mais.
Veja a gravação e os slides associados do webinar aqui.
