如今，RAS 基因及相关癌基因影响着 全球超过 30% 的癌症病例，包括胰腺癌、肺癌和结直肠癌。此前，由于结合位点浅、位置复杂且酶活性低，这些靶点曾被认为“不可成药”。共价抑制剂的一个高调案例是索托拉西布（LUMAKRAS®），该药近期已获 FDA 批准，属于日益壮大的 RAS 抑制剂类别，预计 2024 年销售额将超过 10 亿美元。
靶向共价抑制剂利用引导系统和弹头（图 1），已被证明更易结合、靶向性更强，且副作用更少。2000 年以前，许多与靶点形成共价键的药物缺乏选择性，常导致不良副作用。这使得人们认为共价抑制剂并非理想的候选药物，从而限制了制药行业的开发。然而，近年来共价药物经历了显著复苏，美国 FDA 批准数量的增加便是明证，过去十年中已有八种用于治疗淋巴瘤、肺癌和乳腺癌的药物获批。
如今，科学家们设计出了具有卓越功能的“弹头”，展现出精细调节的反应性，仅在定位到目标靶点时才会形成共价键。近期，来自 Totus Medicines 和 CAS 的专家于 2023 年 10 月 19 日共同举办了一场网络研讨会。
探索靶向共价抑制剂的最新进展及其在攻克既往“不可成药”靶点中的应用。如需了解更多关于共价抑制剂领域的宝贵见解，请参阅我们基于近期 ChemRxiv 发表的 论文 所撰写的 CAS 文章。
网络研讨会重点摘要
为本次讨论奠定基础，Gary Gustafson 博士概述了这一新兴科学领域的前景。随着出版物和知识产权趋势显示靶向共价抑制剂研究的进展，人们对其真正潜力有了更深入的理解。深入剖析共价抑制剂领域，揭示了最常用弹头、其靶向蛋白以及所针对适应症的见解与趋势。
Neil Dhawan 博士在演讲结尾分享了共价药物如何通过形成精确键来为多种疾病提供治疗方案。他分享了 Totus 在 PI3Kα 生物活性方面的最新研究，以及能够以高度特异性方式实现 PI3Kα 完全抑制的分子 TOS-358。最后，讨论了推动 TOS-358 加速获批用于治疗多种 PI3Kα 突变肿瘤的临床方案。
最后，与会者提出了广泛的问题，从共价药物研发复苏的驱动因素，到用于发现共价药物的激动人心的新技术。总之，这是一场引人入胜的专题讨论，突显了靶向共价抑制剂的广阔前景、其治疗癌症的方式等内容。
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