Produtos naturais são compostos, substâncias ou misturas produzidos por plantas, animais, micróbios e outros membros do mundo natural. Por milênios, as pessoas utilizaram produtos naturais para curar todos os tipos de doenças e, antes do advento da medicina moderna, eles eram os únicos produtos farmacêuticos da humanidade.
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), estima-se que cerca de 80% da população mundial hoje utilize medicina tradicional. Nos últimos 50 anos, produtos naturais e seus derivados continuaram a fornecer fontes de novos medicamentos, mas existem grandes desafios para o uso em larga escala desses produtos devido à sua biodisponibilidade insuficiente e complexa síntese química.
Com o advento da computação avançada, melhores instalações de armazenamento de dados, técnicas sofisticadas de processamento de linguagem natural e capacidades baseadas em aprendizado de máquina (ML), os pesquisadores agora têm novas e poderosas ferramentas à sua disposição para incorporar ao estudo de produtos naturais. Inteligência artificial (IA) está tornando possíveis novos avanços, e a ciência médica tem a oportunidade de continuar aproveitando o melhor que a natureza tem a oferecer para curar doenças humanas.
Avanços recentes na pesquisa impulsionada por IA
Examinamos dados da CAS Content CollectionTM, a maior coleção de informações científicas publicadas com curadoria humana, para mapear o cenário recente de publicações (a partir de 2010) sobre IA no campo dos produtos naturais. Com nossa visão panorâmica da ciência publicada no mundo, descobrimos que a IA fez progressos significativos recentemente em áreas como previsão de estrutura, integração de dados e muito mais com produtos naturais, o que está acelerando a descoberta de medicamentos.
Nossa análise encontrou mais de 600.000 publicações científicas (incluindo artigos de periódicos e patentes) relacionadas à pesquisa de produtos naturais desde 2010. As publicações em periódicos dominam o campo, e a proporção de patentes para periódicos diminuiu nos últimos anos, indicando um interesse crescente na pesquisa acadêmica em relação a produtos comerciais. Como a IA se encaixa nessa pesquisa? Observamos várias áreas da pesquisa de produtos naturais onde a IA, algoritmos de aprendizado de máquina e estudos baseados em redes neurais estão causando impacto:
- Identificação de composto/alvo: A IA, com o suporte de algoritmos de aprendizado de máquina, pode analisar dados espectroscópicos para identificar e caracterizar compostos presentes em produtos naturais. Isso acelera o processo de identificação e isolamento de moléculas bioativas. Por exemplo, um artigo altamente citado publicado na Nucleic Acids Research descreve um servidor web, NRPSpredictor2, que utiliza metodologia de aprendizado de máquina para melhorar as previsões de especificidade de substrato de enzimas biossintéticas de produtos naturais em bactérias. Plantas e micróbios produzem produtos naturais como metabólitos secundários usando genes conhecidos como clusters de genes biossintéticos (BGCs). A IA está sendo usada para prever BGCs que podem codificar esses metabólitos.
- Descoberta de medicamentos: A IA e seus subcampos, como o aprendizado de máquina, estão sendo aplicados em diferentes estágios do pipeline de descoberta de medicamentos. Por exemplo, modelos de IA são usados para a triagem virtual de bancos de dados de produtos naturais, prevendo potenciais candidatos a medicamentos e avaliando suas propriedades farmacológicas. Redes neurais profundas (DNNs) são fundamentais para esses esforços, e modelos generativos baseados em IA podem prever candidatos a medicamentos e acelerar o pipeline de descoberta de medicamentos ao reduzir o número de compostos para validação experimental.
- Previsão de bioatividade:: Modelos de aprendizado de máquina podem prever e classificar as atividades biológicas de produtos naturais a partir de estruturas químicas usando abordagens de correspondência de farmacóforos 3D baseadas em redes neurais profundas, chamadas de modelos de relação quantitativa estrutura-atividade/propriedade (QSA/PR). Esses modelos podem ajudar a identificar compostos com potenciais terapêuticos específicos. Em um estudo recente, métodos baseados em aprendizado de máquina foram usados para realizar previsões in silico para antibióticos contra Acinetobacter baumannii, levando eventualmente à descoberta da Abaucina, que possui atividade bactericida contra A. baumannii. Em outro estudo, uma abordagem baseada em IA usando um conjunto de dados treinado com produtos naturais bacterianos ajudou a descobrir o papel antibiótico da Halicina.
- Otimização de processos de extração: A IA pode auxiliar na otimização de parâmetros de extração para obter rendimentos máximos de compostos bioativos de fontes naturais. Isso reduz o tempo e os recursos necessários para testar candidatos a medicamentos.
- Integração e análise de dados: A IA facilita a integração e a análise de vastas quantidades de dados de estudos de genômica, proteômica e metabolômica. Essa abordagem holística permite uma melhor compreensão das interações complexas dentro dos sistemas naturais.
- Previsão de sinergias: Ferramentas de IA podem prever interações sinérgicas entre diferentes compostos, orientando pesquisadores na formulação de terapias combinadas usando produtos naturais. Isso é particularmente valioso no tratamento de doenças complexas.
- Previsão de toxicidade: Modelos de IA podem prever a toxicidade potencial de compostos naturais, garantindo a segurança desses produtos antes que sejam desenvolvidos como produtos farmacêuticos ou suplementos de saúde.
O interesse em IA e pesquisa de produtos naturais tem crescido rapidamente nos últimos anos, com 650 publicações em periódicos e patentes e um aumento correspondente nas proporções de patentes para periódicos, o que indica um maior interesse comercial. Embora este seja um número relativamente pequeno de publicações, elas aumentaram constantemente de 2010 a 2022, com um pico desde 2020 (Figura 3). Descobrimos que a China domina o cenário de publicações, seguida pelos EUA e pela Índia, o que se correlaciona com o uso prevalente de produtos naturais na medicina tradicional chinesa e a introdução do Plano de Desenvolvimento de Inteligência Artificial de Nova Geração da China (2015–2030), que visa desenvolver capacidades relacionadas à IA no país.
O interesse também está crescendo em todo o mundo — notamos organizações publicando sobre este tópico na Alemanha, Brasil, Coreia do Sul, Reino Unido, Portugal, Polônia e outros. Os esforços de descoberta de medicamentos que estão sendo pesquisados também cobrem uma gama de possibilidades.
Oportunidades para a IA na descoberta de medicamentos
A IA pode desempenhar um papel na identificação, classificação e previsão de atividade de produtos naturais. As plantas são uma fonte conhecida de vários metabólitos secundários bioativos, como alcaloides e flavonoides, com propriedades antivirais, anticancerígenas, antibacterianas e antifúngicas. Programas e tecnologias impulsionados por IA podem revisar e analisar produtos naturais em busca dessas propriedades em um ritmo mais rápido e assimilar dados de forma eficiente — prevendo, assim, a atividade biológica e acelerando o processo de descoberta de medicamentos.
Por exemplo, diferentes espécies de fungos (cogumelos) têm sido exploradas por suas propriedades anticancerígenas, imunomoduladoras, antineurodegenerativas, anti-inflamatórias e antioxidantes. Algoritmos baseados em IA e ML podem ser usados para classificar novas espécies de cogumelos e identificar seus produtos naturais usando reconhecimento baseado em imagem, elaborar estratégias para otimizar a extração de produtos naturais de fungos e mapear novos usos e propriedades de diferentes espécies de cogumelos ou outros fungos (Figura 5).
O cenário atual da IA e dos produtos naturais
The most common AI application in natural products today is in anti-tumor agents (Figure 4A) followed by antiviral and antibacterial agents. Analgesics (pain-relieving medications), which constitute a small percentage (2%) of overall top applications, have shown a five-fold percent increase in the number of documents from 2021-2022 (Figure 4B). Other application categories that have shown rapid growth are anti-inflammatory agents, antidiabetic agents, anti-neurodegeneration, and antimalarial agents. Interestingly, the percentage of documents associated with antibacterial agents has reduced from 2021 to 2022, indicating a decreased interest of the scientific community in this field.
Realizamos uma análise de dados de substâncias utilizando a CAS Content Collection e encontramos cerca de 5.000 substâncias que coocorrem com IA na pesquisa de produtos naturais em periódicos e patentes de 2010 a 2022 (Figura 6A). Investigações adicionais sobre as classes de substâncias sugerem que pequenas moléculas orgânicas e inorgânicas, sequências de proteínas/peptídeos, polímeros, elementos e sais são as mais importantes. O número de substâncias classificadas como pequenas moléculas orgânicas/inorgânicas é quase 60 vezes maior do que a classe seguinte, de sequências de proteínas/peptídeos e elementos.
Entre as pequenas moléculas orgânicas/inorgânicas, a quercetina apresenta o maior nível de coocorrência com o uso de IA. A quercetina é um flavanol vegetal bioativo com poderosas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Ela demonstrou potencial no tratamento de câncer, AIDS, hipertensão e diabetes. Recentemente, a quercetina, juntamente com o kaempferol (outra pequena molécula que apresenta alta coocorrência com o uso de IA), demonstrou efeito positivo contra o vírus da COVID-19. A IA está sendo utilizada para projetar modelos que ajudem a otimizar a extração de quercetina de fontes vegetais, projetar novos análogos de quercetina e criar modelos para testar seus efeitos antioxidantes e anticancerígenos.
Ao examinar mais de perto as sequências de proteínas/peptídeos, a vancomicina apresenta a maior coocorrência com IA, especialmente para o planejamento de estudos que envolvem titulações de dosagem para encontrar os níveis de dosagem ideais. Da mesma forma, abordagens de aprendizado de máquina são usadas para modelar a concentração de ciclosporina em modelos de transplante renal. Na categoria de polímeros, a quitosana apresenta os maiores níveis de coocorrência com IA, o que se correlaciona com estudos que destacam a síntese baseada em IA e o teste de nanopartículas de quitosana para aplicações antimicrobianas.
Perspectivas e oportunidades futuras
A última década foi revolucionária para o uso de IA na descoberta de medicamentos, e o campo de produtos naturais não é exceção. A IA passou de ser usada para a digitalização de informações sobre produtos naturais a algoritmos de aprendizado de máquina que fornecem previsões de bioatividade, até estudos recentes em que cientistas usaram redes neurais para mineração de genoma e design de moléculas inspiradas em produtos naturais. Outros subcampos da IA, como BioNLP, que se baseia em algoritmos que contêm representações médicas abrangentes, podem até ser usados para extrair informações de publicações científicas para identificar novas plantas bioativas ou fontes de produtos naturais.
A IA levou a uma mudança de paradigma na pesquisa de produtos naturais, mas certos desafios permanecem. Um deles é a desreplicação, em que os mesmos compostos ou moléculas são descobertos repetidamente. Esse problema poderia ser mitigado usando bancos de dados e ferramentas sofisticadas baseadas em IA. Outro desafio com produtos naturais é que eles são frequentemente descobertos sem alvos proteicos conhecidos. Nesses casos, a IA pode ajudar prevendo seus alvos.
A integração da IA na pesquisa de produtos naturais ainda está em estágios iniciais, e é importante que os modelos preditivos sejam totalmente treinados para identificar e categorizar novos produtos naturais. À medida que essa pesquisa avança, as tendências de publicação indicam que a IA se tornará mais abrangente em várias etapas da pesquisa de produtos naturais. As oportunidades para encontrar novas moléculas de medicamentos a partir de fontes naturais continuarão a crescer, e o pipeline farmacêutico — e, em última análise, os pacientes — serão beneficiados. Saiba mais sobre nosso trabalho recente com a expansão do banco de dados NuBBE no Brasil e o impacto de melhores dados para melhorar as previsões de IA.
