천연물이란 식물, 동물, 미생물 및 기타 자연계 구성 요소에서 생성되는 화합물, 물질 또는 혼합물을 의미합니다. 인류는 수천 년 동안 천연물을 사용하여 각종 질병을 치료해 왔으며, 현대 의학이 등장하기 전까지는 유일한 의약품이었습니다.
세계보건기구(WHO)에 따르면, 오늘날 전 세계 인구의 약 80%가 전통 의학을 사용하는 것으로 추정됩니다. 지난 50년간 천연물과 그 유도체는 여전히 새로운 신약의 원천이 되어 왔으나, 낮은 생체 이용률과 복잡한 화학적 합성 과정으로 인해 대규모 활용에 큰 어려움이 있었습니다.
첨단 컴퓨팅, 향상된 데이터 저장 시설, 정교한 자연어 처리 기술, 머신러닝(ML) 기반 역량의 등장으로 연구자들은 천연물 연구에 활용할 수 있는 강력한 새로운 도구를 갖게 되었습니다. 인공지능(AI)은 새로운 혁신을 가능하게 하고 있으며, 의학계는 자연이 제공하는 최상의 자원을 활용하여 인류의 질병을 치료할 기회를 얻게 되었습니다.
AI 기반 연구의 최근 동향
우리는 인간이 큐레이션한 최대 규모의 과학 정보 컬렉션인 CAS Content CollectionTM의 데이터를 분석하여 2010년 이후 천연물 분야에서 AI 관련 연구의 출판 현황을 조사했습니다. 전 세계 과학 출판물을 거시적으로 살펴본 결과, 최근 AI가 구조 예측, 데이터 통합 등 천연물 분야에서 상당한 진전을 이루며 신약 개발을 가속화하고 있음을 확인했습니다.
분석 결과, 2010년 이후 천연물 연구와 관련된 과학 출판물(학술지 논문 및 특허 포함)이 60만 건 이상 확인되었습니다. 학술지 논문이 이 분야를 주도하고 있으며, 최근 몇 년간 특허 대비 학술지 논문의 비율이 감소한 것은 상업적 제품보다 학술 연구에 대한 관심이 높아졌음을 시사합니다. 그렇다면 AI는 이러한 연구에 어떻게 적용되고 있을까요? AI, 머신러닝 알고리즘, 신경망 기반 연구가 영향을 미치고 있는 천연물 연구의 주요 분야는 다음과 같습니다.
- Compound/Target identification: AI, with the support of machine learning algorithms, can analyze spectroscopic data to identify and characterize compounds present in natural products. This expedites the process of identifying and isolating bioactive molecules. For instance, a highly cited article published in Nucleic Acids Research describes a web server, NRPSpredictor2, which uses machine learning methodology for improved substrate specificity predictions of natural product biosynthetic enzymes in bacteria. Plants and microbes produce natural products as secondary metabolites using genes known as biosynthetic gene clusters (BGCs). AI is being used to predict BCGs that may encode for these metabolites.
- Drug discovery: AI and its subfields such as machine learning are being applied at different stages of the drug discovery pipeline. For instance, AI models are used for the virtual screening of natural product databases, predicting potential drug candidates, and assessing their pharmacological properties. Deep neural networks (DNNs) are key to these efforts, and AI-based generative models can predict drug candidates and accelerate the drug discovery pipeline by narrowing down the number of compounds for experimental validation.
- Bioactivity prediction: Machine learning models can predict and rank the biological activities of natural products from chemical structures using deep neural network-based 3D pharmacophore matching approaches, referred to as quantitative structure–activity/property relationship (QSA/PR) models. These models can help identify compounds with specific therapeutic potentials. In a recent study, machine learning-based methods were used to perform in silico predictions for antibiotics against Acinetobacter baumannii, eventually leading to the discovery of Abaucin which has a bactericidal activity against A.baumanni. In another study, an AI-based approach using a bacterial, natural, product-trained dataset helped discover the antibiotic role of Halicin.
- Optimization of extraction processes: AI can assist in optimizing extraction parameters for obtaining maximum yields of bioactive compounds from natural sources. This reduces the time and resources needed for testing drug candidates.
- Data integration and analysis: AI facilitates the integration and analysis of vast amounts of data from genomics, proteomics, and metabolomics studies. This holistic approach enables a better understanding of the complex interactions within natural systems.
- Predicting synergies: AI tools can predict synergistic interactions between different compounds, guiding researchers in formulating combination therapies using natural products. This is particularly valuable in addressing complex diseases.
- Toxicity prediction: AI models can predict the potential toxicity of natural compounds, ensuring the safety of these products before they are developed into pharmaceuticals or health supplements.
최근 몇 년간 AI와 천연물 연구에 대한 관심이 빠르게 증가하여 650건의 학술지 논문 및 특허가 발표되었으며, 특허 대비 학술지 논문 비율이 증가하는 등 상업적 관심도 높아지고 있습니다. 출판물 수는 아직 상대적으로 적지만 2010년부터 2022년까지 꾸준히 증가했으며, 2020년 이후 급증했습니다(그림 3). 중국이 출판물 분야를 주도하고 있으며 미국과 인도가 그 뒤를 잇고 있는데, 이는 중국 전통 의학에서 천연물이 널리 사용되는 점과 중국의 AI 관련 역량 강화를 목표로 하는 차세대 인공지능 발전 계획(2015~2030) 도입과 관련이 있습니다.
독일, 브라질, 한국, 영국, 포르투갈, 폴란드 등 전 세계적으로도 이 주제에 관한 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 연구 중인 신약 개발 노력 또한 다양한 가능성을 포괄하고 있습니다.
신약 개발에서 AI의 기회
AI는 천연물의 식별, 분류 및 활성 예측에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 식물은 항바이러스, 항암, 항균 및 항진균 특성을 가진 알칼로이드와 플라보노이드 같은 다양한 생리 활성 2차 대사산물의 원천으로 잘 알려져 있습니다. AI 기반 프로그램과 기술은 이러한 특성을 가진 천연물을 더 빠른 속도로 검토 및 분석하고 데이터를 효율적으로 통합하여 생리 활성을 예측하고 신약 개발 과정을 가속화할 수 있습니다.
예를 들어, 다양한 종의 균류(버섯)는 항암, 면역 조절, 항신경퇴행성, 항염증 및 항산화 특성에 대해 연구되어 왔습니다. AI 및 ML 기반 알고리즘을 사용하여 새로운 버섯 종을 분류하고 이미지 기반 인식을 통해 천연물을 식별하며, 균류로부터 천연물 추출을 최적화하기 위한 전략을 수립하고, 다양한 버섯이나 기타 균류 종의 새로운 용도와 특성을 매핑할 수 있습니다(그림 5).
AI와 천연물 연구의 현재 현황
오늘날 천연물 분야에서 가장 흔한 AI 응용 분야는 항종양제 (그림 4A)이며, 항바이러스제와 항균제가 그 뒤를 잇습니다. 전체 주요 응용 분야에서 작은 비중(2%)을 차지하는 진통제는 2021년부터 2022년까지 관련 문서 수가 5배 증가했습니다 (그림 4B). 빠르게 성장하고 있는 다른 응용 분야로는 항염증제, 당뇨병 치료제, 항신경퇴행성 약물, 항말라리아제가 있습니다. 흥미롭게도 항균제와 관련된 문서의 비율은 2021년에서 2022년 사이 감소했는데, 이는 해당 분야에 대한 과학계의 관심이 줄어들었음을 시사합니다.
CAS Content Collection을 활용하여 물질 데이터를 분석한 결과, 2010년부터 2022년까지 저널 및 특허 출판물에서 AI와 함께 언급된 약 5,000개의 물질을 발견했습니다 (그림 6A). 물질 분류에 대한 추가 조사 결과, 유기 및 무기 저분자, 단백질/펩타이드 서열, 고분자, 원소 및 염이 가장 중요한 것으로 나타났습니다. 유기/무기 저분자로 분류된 물질의 수는 그다음 순위인 단백질/펩타이드 서열 및 원소 분류보다 약 60배 더 많습니다.
유기/무기 저분자 중에서는 퀘르세틴이 AI 활용과 가장 높은 동시 출현 빈도를 보입니다. 퀘르세틴은 강력한 항산화 및 항염증 특성을 지닌 생리활성 식물 플라보놀입니다. 이는 암, 에이즈, 고혈압, 당뇨병 치료에 잠재력을 보여왔습니다. 최근 퀘르세틴은 AI와 높은 동시 출현 빈도를 보이는 또 다른 저분자인 캠페롤과 함께 코로나19 바이러스에 긍정적인 효과를 입증했습니다. AI는 식물에서 퀘르세틴 추출을 최적화하기 위한 모델 설계, 새로운 퀘르세틴 유사체 설계, 그리고 항산화 및 항암 효과를 테스트하기 위한 모델 구축에 활용되고 있습니다.
Upon closer inspection of proteins/peptide sequences, vancomycin shows maximum co-occurrence with AI, especially for designing studies involving dosage titrations to find optimal dosage levels. Similarly, ML approaches are used to model cyclosporin concentration in renal transplant models. In the polymer category, chitosan shows the highest levels of co-occurrence with AI, which correlates with the studies highlighting AI-based synthesis and testing of chitosan nanoparticles for antimicrobial applications.
향후 전망 및 기회
지난 10년은 신약 개발 분야에서 AI 활용의 혁명적인 시기였으며, 천연물 분야도 예외는 아닙니다. AI는 천연물 정보의 디지털화에 사용되던 수준에서 머신러닝 기반 알고리즘을 통한 생리활성 예측으로 발전했으며, 최근에는 신경망을 활용한 게놈 마이닝 및 천연물 유래 분자 설계 연구까지 이어지고 있습니다. 광범위한 의학적 표현을 포함하는 알고리즘에 기반한 BioNLP와 같은 AI의 다른 하위 분야는 과학 출판물에서 정보를 추출하여 새로운 생리활성 식물이나 천연물 공급원을 식별하는 데 사용될 수 있습니다.
AI는 천연물 연구의 패러다임 전환을 이끌었지만, 여전히 해결해야 할 과제들이 남아 있습니다. 그중 하나는 동일한 화합물이나 분자가 반복적으로 발견되는 중복 제거(dereplication) 문제입니다. 이 문제는 정교한 AI 기반 데이터베이스와 도구를 사용하여 완화할 수 있습니다. 천연물 연구의 또 다른 과제는 종종 알려진 단백질 표적 없이 화합물이 발견된다는 점입니다. 이러한 경우 AI가 표적을 예측함으로써 도움을 줄 수 있습니다.
Integration of AI into natural product research is still in the nascent stages, and it’s important that predictive models are fully trained to identify and categorize novel natural products. As this research continues, publication trends indicate that AI will become more extensive in various stages of natural product research. The opportunities for finding new drug molecules from natural sources will continue to grow, and the pharmaceutical pipeline — and, ultimately, patients — will benefit. Learn more about our recent work with expanding the NuBBE database in Brazil and the impact of better data to improve AI predictions.
