Los productos naturales son compuestos, sustancias o mezclas producidos por plantas, animales, microbios y otros miembros del mundo natural. Durante milenios, las personas han utilizado productos naturales para curar todo tipo de dolencias y, antes de la llegada de la medicina moderna, eran los únicos fármacos de la humanidad.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que alrededor del 80% de la población mundial utiliza hoy en día medicina tradicional. En los últimos 50 años, los productos naturales y sus derivados han seguido siendo fuentes de nuevos fármacos, pero existen importantes desafíos para el uso a gran escala de estos productos debido a su insuficiente biodisponibilidad y a su complicada síntesis química.
Con la llegada de la computación avanzada, mejores instalaciones de almacenamiento de datos, técnicas sofisticadas de procesamiento de lenguaje natural y capacidades basadas en el aprendizaje automático (ML), los investigadores disponen ahora de nuevas y potentes herramientas para incorporarlas al estudio de los productos naturales. La inteligencia artificial (IA) está haciendo posibles nuevos avances, y la ciencia médica tiene la oportunidad de seguir aprovechando lo mejor que la naturaleza tiene para ofrecer para curar las dolencias humanas.
Avances recientes en la investigación impulsada por IA
Hemos examinado los datos de la CAS Content CollectionTM, la mayor colección de información científica publicada curada por expertos, para trazar el panorama de publicaciones recientes (desde 2010 en adelante) sobre IA en el campo de los productos naturales. Con nuestra visión global de la ciencia publicada en el mundo, descubrimos que la IA ha logrado avances significativos recientemente en áreas como la predicción de estructuras, la integración de datos y otras aplicaciones con productos naturales que están acelerando el descubrimiento de fármacos.
Nuestro análisis encontró más de 600.000 publicaciones científicas (incluyendo artículos de revistas y patentes) relacionadas con la investigación de productos naturales desde 2010. Las publicaciones en revistas dominan el campo, y la proporción de patentes frente a revistas ha disminuido en los últimos años, lo que indica un mayor interés en la investigación académica frente a los productos comerciales. ¿Cómo encaja la IA en esta investigación? Hemos observado diversas áreas de la investigación de productos naturales donde la IA, los algoritmos de aprendizaje automático y los estudios basados en redes neuronales están teniendo un impacto:
- Identificación de compuestos/dianas: La IA, con el apoyo de algoritmos de aprendizaje automático, puede analizar datos espectroscópicos para identificar y caracterizar compuestos presentes en productos naturales. Esto acelera el proceso de identificación y aislamiento de moléculas bioactivas. Por ejemplo, un artículo muy citado publicado en Nucleic Acids Research describe un servidor web, NRPSpredictor2, que utiliza una metodología de aprendizaje automático para mejorar las predicciones de especificidad de sustrato de las enzimas biosintéticas de productos naturales en bacterias. Las plantas y los microbios producen productos naturales como metabolitos secundarios utilizando genes conocidos como grupos de genes biosintéticos (BGC, por sus siglas en inglés). La IA se está utilizando para predecir los BGC que pueden codificar estos metabolitos.
- Descubrimiento de fármacos: La IA y sus subcampos, como el aprendizaje automático, se aplican en diferentes etapas del proceso de descubrimiento de fármacos. Por ejemplo, los modelos de IA se utilizan para el cribado virtual de bases de datos de productos naturales, la predicción de posibles candidatos a fármacos y la evaluación de sus propiedades farmacológicas. Las redes neuronales profundas (DNN) son clave en estos esfuerzos, y los modelos generativos basados en IA pueden predecir candidatos a fármacos y acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos al reducir el número de compuestos para la validación experimental.
- Predicción de bioactividad:: Los modelos de aprendizaje automático pueden predecir y clasificar las actividades biológicas de los productos naturales a partir de estructuras químicas utilizando enfoques de coincidencia de farmacóforos 3D basados en redes neuronales profundas, denominados modelos de relación cuantitativa estructura-actividad/propiedad (QSA/PR). Estos modelos pueden ayudar a identificar compuestos con potenciales terapéuticos específicos. En un estudio reciente, se utilizaron métodos basados en aprendizaje automático para realizar predicciones in silico de antibióticos contra Acinetobacter baumannii, lo que finalmente condujo al descubrimiento de Abaucin, que tiene actividad bactericida contra A. baumannii. En otro estudio, un enfoque basado en IA utilizando un conjunto de datos entrenado con productos naturales bacterianos ayudó a descubrir el papel antibiótico de la Halicina.
- Optimización de los procesos de extracción: La IA puede ayudar a optimizar los parámetros de extracción para obtener el máximo rendimiento de compuestos bioactivos de fuentes naturales. Esto reduce el tiempo y los recursos necesarios para probar candidatos a fármacos.
- Integración y análisis de datos: La IA facilita la integración y el análisis de grandes cantidades de datos procedentes de estudios de genómica, proteómica y metabolómica. Este enfoque holístico permite una mejor comprensión de las complejas interacciones dentro de los sistemas naturales.
- Predicción de sinergias: Las herramientas de IA pueden predecir interacciones sinérgicas entre diferentes compuestos, guiando a los investigadores en la formulación de terapias combinadas utilizando productos naturales. Esto es especialmente valioso para abordar enfermedades complejas.
- Predicción de toxicidad: Los modelos de IA pueden predecir la toxicidad potencial de los compuestos naturales, garantizando la seguridad de estos productos antes de que se conviertan en fármacos o suplementos de salud.
El interés por la IA y la investigación de productos naturales ha crecido rápidamente en los últimos años, con 650 publicaciones en revistas y patentes y un aumento correspondiente en la proporción de patentes frente a revistas, lo que indica un mayor interés comercial. Aunque se trata de un número relativamente pequeño de publicaciones, estas han aumentado de forma constante entre 2010 y 2022, con un repunte desde 2020 (Figura 3). Descubrimos que China domina el panorama de publicaciones, seguida por EE. UU. e India, lo que se correlaciona con el uso prevalente de productos naturales en la medicina tradicional china y la introducción del Plan de Desarrollo de Inteligencia Artificial de Nueva Generación de China (2015–2030), cuyo objetivo es desarrollar capacidades relacionadas con la IA en China.
El interés también está creciendo en todo el mundo; hemos observado organizaciones que publican sobre este tema en Alemania, Brasil, Corea del Sur, el Reino Unido, Portugal, Polonia y otros países. Los esfuerzos de descubrimiento de fármacos que se están investigando también cubren una amplia gama de posibilidades.
Oportunidades para la IA en el descubrimiento de fármacos
La IA puede desempeñar un papel en la identificación, clasificación y predicción de la actividad de los productos naturales. Las plantas son una fuente conocida de diversos metabolitos secundarios bioactivos, como alcaloides y flavonoides, con propiedades antivirales, anticancerígenas, antibacterianas y antifúngicas. Los programas y tecnologías basados en IA pueden revisar y analizar productos naturales en busca de estas propiedades a un ritmo más rápido y asimilar datos de manera eficiente, prediciendo así la actividad biológica y acelerando el proceso de descubrimiento de fármacos.
Por ejemplo, se han explorado diferentes especies de hongos (setas) por sus propiedades anticancerígenas, inmunomoduladoras, antineurodegenerativas, antiinflamatorias y antioxidantes. Los algoritmos basados en IA y aprendizaje automático pueden utilizarse para clasificar nuevas especies de hongos e identificar sus productos naturales mediante reconocimiento basado en imágenes, diseñar estrategias para optimizar la extracción de productos naturales de hongos y mapear nuevos usos y propiedades de diferentes especies de setas u otros hongos (Figura 5).
El panorama actual de la IA y los productos naturales
The most common AI application in natural products today is in anti-tumor agents (Figure 4A) followed by antiviral and antibacterial agents. Analgesics (pain-relieving medications), which constitute a small percentage (2%) of overall top applications, have shown a five-fold percent increase in the number of documents from 2021-2022 (Figure 4B). Other application categories that have shown rapid growth are anti-inflammatory agents, antidiabetic agents, anti-neurodegeneration, and antimalarial agents. Interestingly, the percentage of documents associated with antibacterial agents has reduced from 2021 to 2022, indicating a decreased interest of the scientific community in this field.
Realizamos un análisis de datos de sustancias aprovechando la CAS Content Collection y encontramos cerca de 5000 sustancias que coexisten con la IA en la investigación de productos naturales en revistas y patentes entre 2010 y 2022 (Figura 6A). Una investigación más profunda sobre las clases de sustancias sugiere que las moléculas pequeñas orgánicas e inorgánicas, las secuencias de proteínas/péptidos, los polímeros, los elementos y las sales son las más importantes. El número de sustancias clasificadas como moléculas pequeñas orgánicas/inorgánicas es casi 60 veces mayor que el de la siguiente clase de sustancias, las secuencias de proteínas/péptidos y los elementos.
Entre las moléculas pequeñas orgánicas e inorgánicas, la quercetina muestra el mayor nivel de coexistencia con el uso de IA. La quercetina es un flavanol vegetal bioactivo con potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Ha demostrado potencial en el tratamiento del cáncer, el SIDA, la hipertensión y la diabetes. Recientemente, la quercetina, junto con el kaempferol (otra molécula pequeña que muestra una alta coexistencia con el uso de IA), ha demostrado un efecto positivo contra el virus de la COVID-19. La IA se está utilizando para diseñar modelos que ayuden a optimizar la extracción de quercetina de fuentes vegetales, diseñar nuevos análogos de quercetina y crear modelos para probar sus efectos antioxidantes y anticancerosos.
Tras un examen más detallado de las secuencias de proteínas/péptidos, la vancomicina muestra la máxima coexistencia con la IA, especialmente para el diseño de estudios que implican titulaciones de dosis para encontrar los niveles de dosificación óptimos. Del mismo modo, se utilizan enfoques de aprendizaje automático para modelar la concentración de ciclosporina en modelos de trasplante renal. En la categoría de polímeros, el quitosano muestra los niveles más altos de coexistencia con la IA, lo que se correlaciona con los estudios que destacan la síntesis basada en IA y las pruebas de nanopartículas de quitosano para aplicaciones antimicrobianas.
Perspectivas y oportunidades futuras
La última década ha sido revolucionaria para el uso de la IA en el descubrimiento de fármacos, y el campo de los productos naturales no es una excepción. La IA ha pasado de utilizarse para la digitalización de información sobre productos naturales a algoritmos basados en aprendizaje automático que proporcionan predicciones de bioactividad, hasta estudios recientes en los que los científicos utilizaron redes neuronales para la minería genómica y el diseño de moléculas inspiradas en productos naturales. Otras subramas de la IA, como la BioNLP, basada en algoritmos que contienen una amplia representación médica, pueden incluso utilizarse para extraer información de publicaciones científicas con el fin de identificar nuevas plantas bioactivas o fuentes de productos naturales.
La IA ha provocado un cambio de paradigma en la investigación de productos naturales, pero aún quedan ciertos desafíos. Uno de ellos es la desreplicación, donde los mismos compuestos o moléculas se descubren repetidamente. Este problema podría mitigarse utilizando bases de datos y herramientas sofisticadas basadas en IA. Otro desafío con los productos naturales es que a menudo se descubren sin dianas proteicas conocidas. En tales casos, la IA puede ayudar prediciendo sus dianas.
La integración de la IA en la investigación de productos naturales aún se encuentra en sus inicios, y es importante que los modelos predictivos estén completamente entrenados para identificar y categorizar nuevos productos naturales. A medida que esta investigación continúa, las tendencias de publicación indican que la IA se volverá más extensa en diversas etapas de la investigación de productos naturales. Las oportunidades para encontrar nuevas moléculas farmacológicas a partir de fuentes naturales seguirán creciendo, y el proceso farmacéutico —y, en última instancia, los pacientes— se beneficiarán. Obtenga más información sobre nuestro reciente trabajo de ampliación de la base de datos NuBBE en Brasil y el impacto de mejores datos para mejorar las predicciones de IA.
