天然产物是指由植物、动物、微生物以及自然界其他成员产生的化合物、物质或混合物。几千年来，人类一直利用天然产物来治疗各种疾病；在现代医学出现之前，它们是人类唯一的药物来源。
据世界卫生组织（WHO）统计，目前全球约 80% 的人口使用传统医学。在过去 50 年中，天然产物及其衍生物依然是新药的重要来源，但由于其生物利用度不足和化学合成复杂，这些产品的大规模应用面临重大挑战。
随着先进计算、更优数据存储设施、复杂的自然语言处理技术以及基于机器学习（ML）的能力的出现，研究人员现在拥有了强大的新工具来研究天然产物。人工智能（AI）正在推动新的进展，医学界有机会继续利用大自然的馈赠来治愈人类疾病。
人工智能驱动研究的最新进展
我们查阅了CAS 内容合集TM（全球最大的人工标引已发表科学信息合集），以梳理 2010 年以来人工智能在天然产物领域的发表概况。通过对全球已发表科学成果的宏观审视，我们发现人工智能近期在天然产物的结构预测、数据整合等领域取得了显著进展，正在加速药物研发进程。
我们的分析发现，自 2010 年以来，与天然产物研究相关的科学出版物（包括期刊文章和专利文献）超过 60 万篇。期刊出版物在领域内占据主导地位，且近年来专利与期刊的比例有所下降，表明学术研究相较于商业产品受到了更多关注。人工智能如何融入这些研究？我们注意到人工智能、机器学习算法和基于神经网络的研究正在以下天然产物研究领域产生影响：
- 化合物/靶点识别：在机器学习算法的支持下，人工智能可以分析光谱数据，从而识别并表征天然产物中存在的化合物。这加快了生物活性分子的识别和分离过程。《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上发表的一篇高引用文章介绍了一个名为NRPSpredictor2的 Web 服务器，它利用机器学习方法提高了对细菌中天然产物生物合成酶底物特异性的预测能力。植物和微生物利用被称为生物合成基因簇（BGCs）的基因作为次级代谢产物来产生天然产物。人工智能正被用于预测可能编码这些代谢产物的 BGCs。
- 药物研发：人工智能及其子领域（如机器学习）正被应用于药物研发流程的不同阶段。例如，人工智能模型被用于天然产物数据库的虚拟筛选、预测潜在的候选药物并评估其药理特性。深度神经网络（DNNs）是这些工作的关键，而基于人工智能的生成模型可以预测候选药物，并通过缩小实验验证的化合物范围来加速药物研发流程。
- 生物活性预测：机器学习模型可以利用基于深度神经网络的 3D 药效团匹配方法（即定量构效/构性关系（QSA/PR）模型），从化学结构预测并排列天然产物的生物活性。这些模型有助于识别具有特定治疗潜力的化合物。在最近的一项研究中，机器学习方法被用于对针对鲍曼不动杆菌的抗生素进行计算机模拟预测，最终发现了Abaucin，该药物对鲍曼不动杆菌具有杀菌活性。在另一项研究中，一种基于细菌天然产物训练数据集的人工智能方法帮助发现了Halicin的抗生素作用。
- 提取工艺优化：人工智能可以协助优化提取参数，以从天然来源中获得最大产量的生物活性化合物。这减少了测试候选药物所需的时间和资源。
- 数据整合与分析：人工智能促进了对来自基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究的海量数据的整合与分析。这种整体方法使人们能够更好地理解自然系统内部的复杂相互作用。
- 协同效应预测：人工智能工具可以预测协同相互作用，指导研究人员利用天然产物制定联合疗法。这对于解决复杂疾病尤为重要。
- 毒性预测：人工智能模型可以预测天然化合物的潜在毒性，确保这些产品在开发成药物或保健品之前的安全性。
近年来，人们对人工智能和天然产物研究的兴趣迅速增长，相关期刊和专利出版物达到 650 篇，专利与期刊的比例也相应增加，这表明商业兴趣日益浓厚。虽然出版物数量相对较少，但从 2010 年到 2022 年，出版物数量稳步增长，并在 2020 年后出现激增（图 3）。我们发现中国在出版物领域占据主导地位，其次是美国和印度，这与中国传统医学中天然产物的普遍使用以及旨在发展中国人工智能相关能力的《新一代人工智能发展规划》（2015-2030 年）的推出密切相关。
全球范围内的兴趣也在增长——我们注意到德国、巴西、韩国、英国、葡萄牙、波兰等国的机构也在发表相关主题的论文。正在研究的药物研发工作也涵盖了广泛的可能性。
人工智能在药物研发中的机遇
人工智能可以在天然产物的识别、分类和活性预测中发挥作用。植物是各种生物活性次级代谢产物（如生物碱和黄酮类化合物）的已知来源，这些产物具有抗病毒、抗癌、抗菌和抗真菌特性。人工智能驱动的程序和技术可以更快地审查和分析天然产物的这些特性，并高效地整合数据，从而预测生物活性并加速药物研发过程。
例如，不同种类的真菌（蘑菇）因其抗癌、免疫调节、抗神经退行性疾病、抗炎和抗氧化特性而受到探索。人工智能和机器学习算法可用于对新型蘑菇物种进行分类，并通过图像识别技术识别其天然产物，制定优化真菌天然产物提取的策略，并绘制不同蘑菇或其他真菌物种的新用途和特性（图 5）。
人工智能与天然产物的研究现状
目前，人工智能在天然产物领域最常见的应用是抗肿瘤药物 （图 4A），其次是抗病毒和抗菌药物。镇痛药（止痛药物）虽然在所有主要应用中占比很小（2%），但其相关文献数量在 2021 年至 2022 年间增长了五倍 （图 4B）。其他增长迅速的应用类别包括抗炎药、抗糖尿病药、抗神经退行性疾病药物和抗疟疾药物。有趣的是，与抗菌药物相关的文献比例从 2021 年到 2022 年有所下降，表明科学界对该领域的兴趣有所减弱。
我们利用 CAS 内容合集（CAS Content Collection）进行了物质数据分析，发现 2010 年至 2022 年间，在期刊和专利文献中，约有 5,000 种物质与人工智能在天然产物研究中的应用共同出现 （图 6A）。对物质类别的进一步调查表明，有机和无机小分子、蛋白质/肽序列、聚合物、元素和盐类是最重要的类别。被归类为有机/无机小分子的物质数量几乎是下一类物质（蛋白质/肽序列和元素）的 60 倍。
在有机/无机小分子中，槲皮素与人工智能应用共同出现的频率最高。槲皮素是一种具有强大抗氧化和抗炎特性的生物活性植物黄酮醇。它在治疗 癌症、 艾滋病、 高血压和糖尿病方面显示出潜力。最近，槲皮素与山奈酚（另一种与人工智能应用高频共现的小分子）一起，对新冠病毒（COVID-19）表现出了积极的疗效。人工智能正被用于设计模型，以帮助优化从植物来源中提取槲皮素的过程，设计新型槲皮素类似物，并建立模型来测试其抗氧化和抗癌效果。
在对蛋白质/肽序列的深入研究中，万古霉素与人工智能的共现频率最高，特别是在设计涉及剂量滴定以寻找最佳剂量水平的研究中。同样，机器学习方法也被用于模拟肾移植模型中的环孢素浓度。在聚合物类别中，壳聚糖与人工智能的共现频率最高，这与强调基于人工智能的壳聚糖纳米颗粒合成及其抗菌应用测试的研究相吻合。
未来展望与机遇
过去十年是人工智能在药物发现领域发生革命性变化的十年，天然产物领域也不例外。人工智能的应用已从天然产物信息的数字化，发展到基于机器学习算法的生物活性预测，再到近期科学家利用神经网络进行基因组挖掘和设计天然产物启发分子。人工智能的其他分支，例如生物医学自然语言处理（BioNLP），基于包含广泛医学表征的算法，甚至可以用于提取信息，从科学文献中识别出更新的生物活性植物或天然产物来源。
人工智能引领了天然产物研究的范式转移，但仍面临一些挑战。其中之一是去重复化问题，即同一种化合物或分子被反复发现。这一问题可以通过使用先进的人工智能数据库和工具来缓解。天然产物研究的另一个挑战是，它们通常是在没有已知蛋白质靶点的情况下被发现的。在这种情况下，人工智能可以通过预测其靶点来提供帮助。
人工智能在天然产物研究中的整合仍处于起步阶段，确保预测模型经过充分训练以识别和分类新型天然产物至关重要。随着研究的深入，出版趋势表明人工智能将在天然产物研究的各个阶段得到更广泛的应用。从天然来源中寻找新药分子的机会将持续增长，制药管线乃至最终的患者都将从中受益。了解更多关于我们近期在巴西扩展 NuBBE 数据库的工作，以及高质量数据如何改善人工智能预测。
