La proteína enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) ha atraído una atención considerable en los últimos años por su papel como receptor del virus SARS-CoV-2, pero el gran volumen de investigación sobre la ACE2 también ha revelado posibilidades fascinantes para su uso como diana terapéutica en otras enfermedades.
¿Qué es la ACE2?
La ACE2 es una proteína de membrana con un dominio enzimático situado en la superficie externa de las células humanas. Recibió este nombre porque se identificó inicialmente como un homólogo (o variante) de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), una enzima que media la formación de la hormona peptídica angiotensina II a partir de la angiotensina I. La ACE ha sido ampliamente estudiada y es un vasoconstrictor bien conocido (es decir, provoca la contracción muscular en la pared de los vasos sanguíneos y el estrechamiento de su luz).
La ACE2, que ahora sabemos que es un receptor vírico, también actúa como vasodilatador, lo que contrarresta la ACE y provoca la relajación de las paredes de los vasos sanguíneos. Tanto la ACE como la ACE2 son actores importantes en el sistema renina-angiotensina (SRA), que regula la presión arterial y el flujo sanguíneo a múltiples órganos, incluidos los pulmones, el corazón y los riñones.
Funciones de la enzima convertidora de angiotensina 2
El sistema renina-angiotensina abarca una compleja red de enzimas, hormonas peptídicas y receptores, como se muestra en la Figura 1. El angiotensinógeno, precursor de la angiotensina (Ang) secretado por el hígado, es escindido por la renina, una enzima renal, para producir angiotensina I (Ang I). A continuación, la ACE convierte la Ang I en Ang II. La Ang II, un péptido hormonal de ocho aminoácidos, se une a los receptores de angiotensina de tipo 1 (AT1R) en la superficie de las células musculares de los vasos sanguíneos pequeños para provocar vasoconstricción. También favorece la reabsorción de sodio por los riñones. Tanto la vasoconstricción como la reabsorción de sodio provocan un aumento de la presión arterial. Por tanto, una actividad anormalmente alta de la ACE conduce a niveles elevados de Ang II, lo que causa hipertensión.
Por el contrario, la ACE2 cataliza la conversión del péptido de ocho aminoácidos, Ang II, en un péptido de siete aminoácidos (Ang 1-7), que parece tener el efecto opuesto a la Ang II mediante su acción sobre un receptor diferente, denominado receptor Mas (MasR). Aunque el papel preciso de la Ang 1-7 en la regulación de la presión arterial no se ha dilucidado por completo, existen pruebas de que reduce la presión arterial e induce vasodilatación. Además, la ACE2 escinde la Ang I en Ang 1-9 y, por tanto, puede contrarrestar aún más el efecto de la ACE al eliminar su sustrato. Al provocar la conversión de Ang II en Ang (1-7) y de Ang I en Ang 1-9, la ACE2 puede desempeñar un papel en el mantenimiento del equilibrio entre la vasoconstricción y la vasodilatación para mantener la presión arterial bajo control.
El papel de la ACE2 en la infección por SARS-CoV-2
Desde el brote de COVID-19, los científicos se han apresurado a comprender el virus SARS-CoV-2, dilucidar el mecanismo de progresión de la enfermedad e identificar opciones de tratamiento. Se ha dedicado una extensa investigación a identificar genes y proteínas viables como dianas para agentes terapéuticos y, al principio de la pandemia, se descubrió un papel potencialmente importante de la ACE2 como receptor del virus SARS-CoV-2.
La ACE2 puede ser reconocida por la proteína de la espícula (proteína S) en la superficie del virus SARS-CoV-2 o SARS-CoV. La ACE2 y la proteína S se unen de forma análoga a una interacción de llave y cerradura, lo que permite al virus entrar en las células humanas (Figura 2).
Aunque el SARS-CoV-2 es muy similar al SARS-CoV, el virus que causó el SARS (síndrome respiratorio agudo grave), algunas mutaciones en el dominio de unión al receptor de la proteína S han aumentado significativamente la afinidad de unión del virus SARS-CoV-2 a la ACE2. Estas diferencias pueden ser la base de la mayor transmisibilidad del COVID-19. Existen pruebas de que la ACE2 se expresa en nuestros pulmones, sistemas digestivos, corazones, arterias y riñones. La expresión de ACE2 también aumenta con la edad y es mayor en pacientes que padecen enfermedades cardiovasculares, lo que podría explicar la mayor gravedad del COVID-19 en estos subgrupos.
Interacciones de la proteína ACE2 en las terapias contra el COVID-19
Aunque la ACE2 actúa como punto de anclaje para el SARS-CoV-2 y media la entrada del virus en las células huésped, es posible que no actúe sola en este proceso. Otras enzimas del huésped también facilitan la entrada viral. Las proteasas se encargan de eliminar fragmentos tanto de la ACE2 como de las proteínas S para potenciar su interacción. Otras enzimas modifican el complejo ACE2-proteína S empaquetado en vesículas unidas a la membrana para facilitar la entrada del virus en la célula huésped. Por tanto, la ACE2 y su interacción con el SARS-CoV-2, así como otras proteínas implicadas, son objetivos potencialmente válidos para agentes contra la COVID-19.
Se especula que, tras la unión viral, el virus podría bloquear el dominio catalítico de la ACE2, lo que limitaría el acceso al sustrato, la Ang II, y provocaría su acumulación. Además, con la entrada del virus, la ACE2 de superficie podría internalizarse en las células, disminuyendo así su función enzimática (Figura 3). Como resultado de esta menor actividad, los niveles circulantes de Ang II podrían aumentar, tal como se ha observado en pacientes con COVID-19. El nivel de Ang II muestra una correlación lineal positiva con la carga viral y la lesión pulmonar, lo que indica un vínculo directo entre la regulación a la baja de la ACE2 tisular, el desequilibrio del sistema renina-angiotensina y el desarrollo de daño orgánico. No obstante, se requieren más estudios para confirmar este hallazgo.
El potencial de la ACE2 como diana terapéutica para la COVID-19
Debido al papel crucial que desempeña la ACE2 en la invasión de las células huésped por parte del SARS-CoV-2, se están realizando esfuerzos para desarrollar fármacos que bloqueen su función en este proceso. Hasta la fecha, no se ha aprobado ningún fármaco de molécula pequeña mediante reposicionamiento para esta aplicación. Sin embargo, un fármaco biológico desarrollado recientemente podría lograr este objetivo. Este fármaco de grado clínico, la ACE2 humana recombinante soluble (hrsACE2), se diseñó originalmente para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
La hrsACE2 carece del segmento de anclaje a la membrana y, por tanto, no se une a las células humanas. Sin embargo, es capaz de unirse al virus SARS-CoV-2 como receptor señuelo. Al unirse competitivamente a este coronavirus, impide que el virus se una a la ACE2 natural unida a la membrana, bloqueando así su entrada en las células huésped (Figura 4). Los estudios en cultivos celulares y diversos organoides han demostrado que la hrsACE2 inhibió la infección del virus en las células huésped. Además, pareció ser bien tolerada y provocó un rápido descenso de los niveles séricos de Ang II en pacientes con SDRA en un ensayo clínico de 2017. Existe la esperanza de que la hrsACE2 sea el primer fármaco dirigido a la ACE2 y abra la puerta a terapias específicas en la lucha contra la COVID-19. Es alentador que la hrsACE2 haya mostrado potencial como tratamiento combinado, al mejorar la eficacia del remdesivir en la infección por SARS-CoV-2.
Futuras aplicaciones terapéuticas de la ACE2
Más allá de la COVID-19, la vía de la ACE2 ofrece una ruta potencial para tratar otras enfermedades respiratorias, como la gripe nueva de 2009 (H1N1) y la gripe aviar (H5N1), posiblemente mediante el desarrollo de ACE2 recombinante para su uso junto con un inhibidor del AT1R o un inhibidor de la ECA. Las enfermedades cardiovasculares son otra área de creciente interés, y nuevas dianas como la ACE2 podrían ayudar a encontrar formas más eficaces de abordar la hiperactividad del sistema renina-angiotensina que desempeña un papel tan importante en afecciones como la hipertensión. Es probable que la ACE2 también sea una diana importante en la lucha contra la diabetes tipo 2, por ejemplo, utilizando vías mediadas por ACE2 para anular los efectos de la Ang II hiperactiva en el riñón diabético.
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