Encontrar tratamientos nuevos y mejores para muchas de las enfermedades más complejas exige descubrir nuevas dianas. Sin embargo, la identificación de dianas sigue siendo uno de los grandes retos del descubrimiento de fármacos. Aunque las evidencias disponibles sugieren que hay un alto número de oportunidades que aún no han sido descubiertas en áreas menos exploradas del genoma humano y a pesar de que no hay escasez de datos científicos publicados que se puedan analizar, el volumen y la complejidad de esta información obstaculizan esta ruta de investigación. Esto se traduce en una tendencia a centrar las nuevas investigaciones en dianas conocidas en lugar de explorar rutas innovadoras. En esta entrada del blog, analizaremos una nueva estrategia que combina el contenido de CAS, algoritmos especializados y los conocimientos de nuestros científicos para identificar dianas únicas infraexploradas para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un trastorno complejo y difícil de tratar que afecta a millones de personas en todo el mundo.
¿Dónde se pueden encontrar nuevas dianas viables?
En el empeño por identificar dianas farmacológicas adecuadas para las enfermedades de alto impacto, hay una amplia variedad de genes para elegir. Por ejemplo, más de 3500 genes muestran relación con la EII en Open Targets y en Pharos. Pero ¿cuáles son los más viables como dianas farmacológicas para esta enfermedad? Un estudio reciente estima que el 22 % de los genes que codifican proteínas de la base de datos de genoma Ensembl son viables como dianas farmacológicas. Sin embargo, solo un tercio de ellos se están modulando actualmente con tratamientos que hayan llegado ya al mercado o estén en desarrollo. Esta diferencia refleja una realidad actual: las investigaciones en curso suelen dar prioridad a la pequeña fracción del genoma que ya se ha explorado, en lugar de centrarse en regiones inexploradas o infraexploradas, mucho más amplias. Aunque se piensa que las estrategias ya conocidas entrañan menos riesgo, ¿no estará llevándonos este sesgo natural a pasar por alto oportunidades con más potencial en áreas menos estudiadas?
Un análisis reciente de CAS sobre los medicamentos aprobados por la FDA a lo largo de los cinco últimos años sugiere que las organizaciones que optan por los caminos menos trillados disfrutan de importantes ventajas. El análisis demostró que los fármacos con mecanismos de acción novedosos tenían el doble de probabilidad de recibir la designación de terapia innovadora (BTD, Breakthrough Therapy Designation) por parte de la FDA. La FDA permite que estos fármacos, que se espera que produzcan una mejora clínica sustancial en enfermedades graves o potencialmente letales, se sometan a un proceso de revisión acelerado. Los patrocinadores de los fármacos con este estatus reciben orientación intensiva de la FDA en el proceso de diseño del ensayo clínico y pueden optar a revisiones continuas de su solicitud de comercialización para agilizar el desarrollo y la autorización de los medicamentos. Un análisis que compara los fármacos BTD autorizados con los que no han recibido esa designación muestra que los BTD obtienen la autorización, de media, en la mitad de tiempo que los que no tienen ese estatus. Por tanto, esta designación tiene repercusiones financieras importantes para los fabricantes de medicamentos y les ayuda a adelantar a la competencia.
¿Le gustaría encontrar curas más deprisa? No se pierda esta entrada del blog, que explica cómo se está usando la IA para recorrer el espacio químico inexplorado de un modo eficiente en busca de nuevos candidatos farmacológicos.
Combinar la inteligencia humana y los algoritmos para maximizar la identificación de dianas
Por tanto, cabe preguntarse cómo pueden aprovechar los investigadores esta oportunidad mediante la identificación eficiente de nuevas dianas viables. La clave radica en ayudar a los científicos a pensar en los mecanismos que podrían participar en una enfermedad, en lugar de hacerlo solo en los ya conocidos. Pero para llevar a cabo esa exploración se necesita un proceso definido; de lo contrario, puede ser como buscar algo a tientas en la oscuridad o tratar de encontrar un oasis en el desierto.
Una revisión exhaustiva de toda la bibliografía publicada sobre la enfermedad de interés y sobre otros trastornos relacionados es un primer paso importante para facilitar la identificación de dianas. Pero del dicho al hecho hay un trecho. El análisis de CAS muestra no solo que el volumen de bibliografía de patentes y revistas está creciendo casi exponencialmente a nivel global, sino que la cantidad de información contenida en cada publicación también está aumentando. Además, hay un número creciente de citas y vínculos entre documentos de campos dispares. Siendo esto así, resulta poco práctico examinar la bibliografía con un método exclusivamente manual para encontrar nuevas dianas.
Para ayudar a los investigadores a entender mejor las conexiones existentes entre las dianas y las enfermedades, CAS ha desarrollado una estrategia que combina los conocimientos de los científicos y el poder de los algoritmos para maximizar el valor de nuestra recopilación de datos seleccionados en la identificación de nuevas dianas. Hace poco pusimos a prueba este método en un estudio centrado en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Primero exploramos la completa recopilación de contenido de CAS, el mayor repositorio mundial de conocimiento científico seleccionado, para aislar más de 50 000 documentos de patentes y citados en patentes relacionados con la EII. A partir de esos documentos, extrajimos con un algoritmo más de 9000 proteínas y ARN que podrían convertirse en dianas farmacológicas. A continuación, los científicos de CAS validaron una muestra aleatoria de 3000 de esas 9000 posibles dianas analizando el texto completo de los documentos originales para confirmar las asociaciones entre las dianas potenciales y la enfermedad.
Los resultados son alentadores para la identificación eficiente de dianas inexploradas
El objetivo de este estudio era ver si esta combinación de algoritmos y conocimientos humanos identificaba dianas que no estuvieran incluidas en las bases de datos de Open Targets y Pharos. Este método permitió identificar más de 600 dianas validadas para la asociación con la IIE, de las que un 37 % (238) solo formaban parte de CAS Content Collection. Esto representa un aumento del 60 % en el número de dianas. De estas dianas únicas, 101 (el 42 %) se identificaron como infraexploradas, lo que significa que se habían publicado muy recientemente o se identificaron hace mucho tiempo pero no se habían investigado desde entonces. Al extrapolar estos resultados a todo el conjunto de datos de 9000 posibles dianas para la IIE, esperamos identificar más de 700 dianas únicas con este método, de las que más de 300 están infraexploradas. Estas dianas únicas infraexploradas podrían convertirse en un terreno fértil para la identificación de nuevas oportunidades terapéuticas.
Esta altísima proporción de resultados únicos se debe a la gran diversidad de los documentos indexados por CAS, así como al poder de la selección humana. De hecho, muchos de los documentos que contenían estas dianas únicas también se pueden encontrar en Open Targets y Pharos. Sin embargo, algunas dianas de interés presentes en esos documentos se habían pasado por alto y no se habían incluido en las bases de datos. Esto pone de manifiesto la importancia de contar con los conocimientos de científicos cualificados para complementar los métodos automatizados.
A la postre, este estudio demuestra el poder de una recopilación de contenido exhaustiva, cuando se combina con algoritmos y conocimientos de expertos, para identificar muchas dianas novedosas infraexploradas que podrían presentar nuevas oportunidades de tratamiento. Centrándose en estas dianas infraexploradas, las organizaciones con visión de futuro pueden adelantar a la competencia en el desarrollo de tratamientos innovadores que beneficien a los pacientes que los necesitan.
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