Acelerando oportunidades para novas terapias contra a COVID-19
Atualmente, existem poucas terapias aprovadas para tratar a COVID-19, mas, embora o desenvolvimento de novas terapias possa levar décadas e custar bilhões de dólares, será que existem oportunidades para reaproveitar medicamentos existentes para novas terapias? Nosso mais recente Relatório de Insights da CAS mostra como os Grafos de Conhecimento da CAS revelam novas conexões e insights que identificam medicamentos com potencial de reaproveitamento.
O reaproveitamento de medicamentos é fundamental para o desenvolvimento mais rápido de terapias. No entanto, reunir todas as informações e conexões críticas sobre novas proteínas, vírus, alvos, vias e informações clínicas pode ser um desafio. Isso demonstra como os Grafos de Conhecimento da CAS podem identificar os principais candidatos clínicos para reaproveitamento em terapias contra a COVID-19.
O que é um grafo de conhecimento?
Um grafo de conhecimento combina dados de fontes distintas para modelar uma área específica. Ele descreve dados em nós e arestas. Os nós representam cada ponto de dados e as arestas representam o relacionamento entre eles. A imagem abaixo fornece um exemplo simplificado de um grafo de conhecimento que prevê quais medicamentos podem inibir a inflamação vascular.
Bancos de dados tradicionais podem mostrar apenas conexões diretas (inibidores diretos do fator de transcrição STAT3), mas um grafo de conhecimento pode mostrar conexões de dados mais profundas. Neste exemplo, o grafo de conhecimento apresenta inibidores que atuam mais adiante na via.
Aprofundando-se na COVID-19: descoberta de medicamentos de moléculas pequenas
O Grafo de Conhecimento Biomédico da CAS combina dados curados por humanos da CAS Content CollectionTM com dados biomédicos disponíveis publicamente.
Ele contém dados de alta qualidade de mais de 6 milhões de moléculas pequenas, 24.000 doenças e 26.000 genes humanos e virais. Um grafo de conhecimento revela insights que não seriam possíveis usando métodos de pesquisa tradicionais.
Nossa abordagem incluiu dois componentes principais para descobrir potenciais candidatos a medicamentos para a COVID-19:
- Cientistas da CAS identificaram 20 processos biológicos ligados à COVID-19. Esses processos incluíram coagulação sanguínea, entrada viral e endocitose. Um nó de doença representou a "tempestade de citocinas", um aspecto importante da patologia grave da COVID-19.
- Alterações na expressão gênica conforme observado na literatura, especificamente genes significativamente regulados positivamente pela infecção por SARS-CoV-2. Eles foram usados para identificar processos biológicos relevantes e os processos biológicos associados a ≥4 desses genes. Esses processos incluíram resposta inflamatória, angiogênese e regulação negativa da transcrição de RNA.
Usando o grafo de conhecimento, identificamos:
- Quaisquer pequenas moléculas com relações inibidoras ou ativadoras com esses processos biológicos
- Quaisquer pequenas moléculas que inibiram genes regulados positivamente
A análise identificou 1.350 pequenas moléculas que poderiam oferecer potencial para o reposicionamento como terapêuticas para a COVID-19.
Avaliando novas terapêuticas potenciais para a COVID-19
Assim que identificamos as moléculas potenciais, avaliamos a força de suas conexões e aumentamos as pontuações de acordo. Para isso, usamos um método algorítmico inovador para classificar cada molécula. A equação avaliou as relações entre as pequenas moléculas e as interações com os genes e processos biológicos identificados em nossa abordagem de dois componentes.
Por exemplo, uma tempestade de citocinas foi considerada uma conexão importante. Em seguida, avaliamos as relações entre as pequenas moléculas e as interações com os genes e processos biológicos identificados em nossa abordagem de dois componentes. Aumentos de pontuação foram concedidos a conexões importantes, como a tempestade de citocinas e a pequenas moléculas que possuem uma relação ativadora com genes, dada a raridade dessas ocorrências.
Dessa forma, conseguimos desenvolver uma tabela de classificação de todas as pequenas moléculas e apresentamos as 50 principais em nosso whitepaper. Na Figura 2 abaixo, você pode ver os 10 principais candidatos a medicamentos com melhor pontuação a partir dos resultados. O tamanho do nó corresponde ao número de conexões com outros nós.
Figura 3. Um diagrama de rede mostrando a conexão dos 10 principais candidatos a medicamentos com melhor pontuação a partir dos resultados, com o tamanho dos nós correspondendo ao número de conexões com outros nós
Das 50 principais drogas identificadas em nossa tabela de classificação, 11 estão atualmente em ensaios clínicos para o tratamento da COVID-19. Isso fornece validação para nossos resultados.
Nosso grafo de conhecimento biomédico revela quatro classes de medicamentos que foram vinculadas anteriormente ao SARS-CoV-2 ou a mecanismos gerais de infecção viral. As quatro classes de medicamentos incluem:
Inibidores de quinase
Esta foi a maior classe individual de medicamentos encontrada em nossos resultados. As quinases estão envolvidas em quase todos os processos biológicos e suas atividades são desreguladas em muitas doenças. As tirosina quinases receptoras (RTKs) estão envolvidas na entrada celular de muitos vírus. Os inibidores de quinase identificados incluíram aqueles que afetam RTKs, como receptores EGF, FGF, PDGF e ALK, bem como tirosina quinases não receptoras, como a tirosina quinase de Bruton. Inibidores de serina-treonina quinase que visam os receptores B-RAF, PKC, PIM e GSK-2beta também foram identificados pelo nosso grafo de conhecimento.
Inibidores de histona desacetilase (HDIs)
Os HDIs regulam a expressão gênica reduzindo a desacetilação de histonas. Os HDIs reduzem a expressão tanto da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), o principal receptor da superfície celular do SARS-CoV-2, quanto da glicosiltransferase ABO, uma enzima que ajuda a regular o tipo sanguíneo, que é um fator de risco conhecido para a COVID-19. Os HDIs também regulam várias das quimiocinas e citocinas envolvidas na resposta imune na COVID-19. Como tal, sua inclusão nos resultados é lógica.
Agentes reguladores de microtúbulos
Os microtúbulos são filamentos compostos por subunidades de tubulina. Estudos mostraram que as proteínas do SARS-CoV-2 interagem com microtúbulos ou proteínas associadas a microtúbulos. Nossos resultados revelaram que agentes reguladores de microtúbulos, como docetaxel, colchicina e mebendazol, podem ser úteis na interrupção da infecção por SARS-CoV-2. A colchicina já está em ensaios clínicos para o tratamento de pacientes com COVID-19.
Inibidores de protease
Dos inibidores de protease identificados, a maioria eram inibidores de proteassoma. Estudos mostraram que o sistema ubiquitina-proteassoma está envolvido na replicação viral e na tempestade de citocinas, inclusive em doenças associadas ao coronavírus. Os inibidores de protease são uma escolha lógica para exploração em relação à COVID-19. De fato, vários desses inibidores já estão sendo investigados como terapêuticas para a COVID-19. Alguns foram encontrados em nossos resultados, como bortezomibe, carfilzomibe e saxagliptina.
O poder das conexões
A metodologia por trás do nosso grafo de conhecimento aprimora a identificação de potenciais medicamentos para o tratamento da COVID-19 e será de grande valor para a descoberta de fármacos em outras doenças além da COVID-19, como Alzheimer, Parkinson, doenças autoimunes, câncer e até doenças raras. Nossos grafos de conhecimento são escaláveis e modulares, oferecendo grande valor a todas as áreas da ciência, incluindo química, nutrição e energias renováveis. As oportunidades são vastas.
