Aceleración de oportunidades para nuevas terapias contra la COVID-19
Hoy en día, existen pocas terapias aprobadas para tratar la COVID-19, pero dado que el desarrollo de nuevas terapias puede llevar décadas y costar miles de millones de dólares, ¿existen oportunidades para reutilizar fármacos existentes en nuevas terapias? Nuestro último informe de CAS Insights muestra cómo los grafos de conocimiento de CAS revelan nuevas conexiones y perspectivas que permiten identificar fármacos con potencial de reutilización.
La reutilización de fármacos es fundamental para acelerar el desarrollo de terapias. Sin embargo, recopilar toda la información y las conexiones críticas sobre nuevas proteínas, virus, dianas, vías y datos clínicos puede resultar complejo. Esto demuestra cómo los grafos de conocimiento de CAS pueden identificar los principales candidatos clínicos para su reutilización en terapias contra la COVID-19.
¿Qué es un grafo de conocimiento?
Un grafo de conocimiento combina datos de fuentes dispares para modelar un área específica. Describe los datos mediante nodos y aristas. Los nodos representan cada punto de datos y las aristas representan la relación entre ellos. La siguiente imagen ofrece un ejemplo simplificado de un grafo de conocimiento que predice qué fármacos podrían inhibir la inflamación vascular.
Las bases de datos tradicionales pueden mostrar solo conexiones directas (inhibidores directos del factor de transcripción STAT3), pero un grafo de conocimiento puede mostrar conexiones de datos más profundas. En este ejemplo, el grafo de conocimiento presenta inhibidores que actúan más adelante en la vía.
Profundizando en la COVID-19: descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas
El grafo de conocimiento biomédico de CAS combina datos seleccionados por expertos de la CAS Content CollectionTM con datos biomédicos de acceso público.
Contiene datos de alta calidad de más de 6 millones de moléculas pequeñas, 24 000 enfermedades y 26 000 genes humanos y virales. Un grafo de conocimiento revela perspectivas que no serían posibles utilizando métodos de investigación tradicionales.
Nuestro enfoque incluyó dos componentes principales para descubrir posibles candidatos a fármacos para la COVID-19:
- Los científicos de CAS identificaron 20 procesos biológicos vinculados a la COVID-19. Estos procesos incluyeron la coagulación sanguínea, la entrada viral y la endocitosis. Un nodo de enfermedad representó la "tormenta de citoquinas", un aspecto importante de la patología grave de la COVID-19.
- Cambios en la expresión génica observados en la literatura, específicamente, genes significativamente regulados al alza por la infección por SARS-CoV-2. Estos se utilizaron para identificar procesos biológicos relevantes y los procesos biológicos asociados con ≥4 de estos genes. Estos procesos incluyeron la respuesta inflamatoria, la angiogénesis y la regulación negativa de la transcripción de ARN.
Mediante el grafo de conocimiento, identificamos:
- Cualquier molécula pequeña con relaciones de inhibición o activación con estos procesos biológicos
- Cualquier molécula pequeña que inhibiera genes regulados al alza
El análisis identificó 1.350 moléculas pequeñas que podrían ofrecer potencial para su reutilización como tratamientos contra la COVID-19.
Evaluación de nuevos tratamientos potenciales para la COVID-19
Una vez identificadas las moléculas potenciales, evaluamos la fuerza de sus conexiones y ajustamos las puntuaciones en consecuencia. Para ello, utilizamos un método algorítmico novedoso para clasificar cada molécula. La ecuación evaluó las relaciones entre las moléculas pequeñas y las interacciones con los genes y procesos biológicos identificados en nuestro enfoque de dos componentes.
Por ejemplo, la tormenta de citoquinas se consideró una conexión importante. A continuación, evaluamos las relaciones entre las moléculas pequeñas y las interacciones con los genes y procesos biológicos identificados en nuestro enfoque de dos componentes. Se otorgaron aumentos de puntuación a las conexiones importantes, como la tormenta de citoquinas y a las moléculas pequeñas que tienen una relación de activación con los genes, dada la rareza de estas apariciones.
De este modo, pudimos desarrollar una tabla de clasificación de todas las moléculas pequeñas y presentamos las 50 principales en nuestro informe técnico. En la Figura 2 que aparece a continuación, puede ver los 10 candidatos a fármacos con mayor puntuación obtenidos de los resultados. El tamaño del nodo corresponde al número de conexiones con otros nodos.
Figura 3. Diagrama de red que muestra la conexión de los 10 candidatos a fármacos con mayor puntuación obtenidos de los resultados, donde el tamaño de los nodos corresponde al número de conexiones con otros nodos
De los 50 fármacos principales identificados en nuestra tabla de clasificación, 11 se encuentran actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de la COVID-19. Esto proporciona una validación de nuestros resultados.
Nuestro grafo de conocimiento biomédico descubre cuatro clases de fármacos que se han relacionado anteriormente con el SARS-CoV-2 o con mecanismos generales de infección viral. Las cuatro clases de fármacos incluyen:
Inhibidores de la quinasa
Esta fue la clase de fármacos más numerosa encontrada en nuestros resultados. Las quinasas intervienen en casi todos los procesos biológicos y sus actividades están desreguladas en muchas enfermedades. Los receptores tirosina quinasa (RTK) intervienen en la entrada celular de muchos virus. Los inhibidores de la quinasa identificados incluyeron aquellos que afectan a los RTK, como los receptores EGF, FGF, PDGF y ALK, así como a las tirosina quinasas no receptoras, como la tirosina quinasa de Bruton. Nuestro grafo de conocimiento también identificó inhibidores de la serina-treonina quinasa dirigidos a los receptores B-RAF, PKC, PIM y GSK-2beta.
Inhibidores de la histona desacetilasa (HDI)
Los HDI regulan la expresión génica reduciendo la desacetilación de las histonas. Los HDI reducen la expresión tanto de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el principal receptor de la superficie celular del SARS-CoV-2, como de la ABO glicosiltransferasa, una enzima que ayuda a regular el grupo sanguíneo, el cual es un factor de riesgo conocido para la COVID-19. Los HDI también regulan varias de las quimiocinas y citoquinas implicadas en la respuesta inmunitaria frente a la COVID-19. Por tanto, su inclusión en los resultados es lógica.
Agentes reguladores de microtúbulos
Los microtúbulos son filamentos compuestos por subunidades de tubulina. Los estudios han demostrado que las proteínas del SARS-CoV-2 interactúan con los microtúbulos o con las proteínas asociadas a los microtúbulos. Nuestros resultados revelaron que los agentes reguladores de microtúbulos, como el docetaxel, la colchicina y el mebendazol, pueden ser útiles para interrumpir la infección por SARS-CoV-2. La colchicina ya se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con COVID-19.
Inhibidores de la proteasa
De los inhibidores de la proteasa identificados, la mayoría eran inhibidores del proteasoma. Los estudios han demostrado que el sistema ubiquitina-proteasoma interviene en la replicación viral y en la tormenta de citoquinas, incluso en enfermedades asociadas al coronavirus. Los inhibidores de la proteasa son una opción lógica para investigar en relación con la COVID-19. De hecho, varios de estos inhibidores ya se están investigando como tratamientos para la COVID-19. Algunos se encontraron en nuestros resultados, como el bortezomib, el carfilzomib y la saxagliptina.
El poder de las conexiones
La metodología que sustenta nuestro grafo de conocimiento mejora la identificación de posibles fármacos para el tratamiento de la COVID-19 y será de gran valor para el descubrimiento de medicamentos en otras enfermedades, como el alzhéimer, el párkinson, las enfermedades autoinmunes, el cáncer e incluso las enfermedades raras. Nuestros grafos de conocimiento son escalables y modulares, y ofrecen un gran valor a todas las áreas científicas, incluidas la química, la nutrición y las energías renovables. Las oportunidades son inmensas.
