COVID-19 신약 치료를 위한 기회 가속화
현재 COVID-19 치료제로 승인된 약물은 소수에 불과합니다. 새로운 치료제를 개발하는 데 수십 년의 시간과 수십억 달러의 비용이 소요될 수 있는 상황에서, 기존 약물을 새로운 치료제로 재창출할 기회는 없을까요? 최신 CAS 인사이트 보고서에서는 CAS 지식 그래프가 어떻게 새로운 연결 고리와 통찰력을 밝혀내어 재창출 가능한 약물을 식별하는지 보여줍니다.
약물 재창출은 치료제 개발 속도를 높이는 데 매우 중요합니다. 그러나 새로운 단백질, 바이러스, 표적, 경로 및 임상 정보와 관련된 모든 핵심 정보를 수집하고 연결하는 것은 어려운 일입니다. 본 내용은 CAS 지식 그래프를 활용하여 COVID-19 치료제로 재창출할 수 있는 최적의 임상 후보 물질을 식별하는 방법을 설명합니다.
지식 그래프란 무엇인가요?
지식 그래프는 서로 다른 출처의 데이터를 결합하여 특정 영역을 모델링합니다. 이는 데이터를 노드와 엣지로 설명합니다. 노드는 각 데이터 포인트를 나타내고, 엣지는 데이터 간의 관계를 나타냅니다. 아래 이미지는 혈관 염증을 억제할 수 있는 약물을 예측하는 지식 그래프의 단순화된 예시를 보여줍니다.
기존 데이터베이스는 직접적인 연결(전사 인자 STAT3의 직접적인 억제제)만 보여줄 수 있지만, 지식 그래프는 더 깊은 데이터 연결을 보여줄 수 있습니다. 이 예시에서 지식 그래프는 경로의 하위 단계에서 작용하는 억제제를 제시합니다.
COVID-19 심층 분석: 저분자 화합물 신약 개발
CAS 생물의학 지식 그래프는 CAS Content CollectionTM의 인간 큐레이션 데이터와 공개된 생물의학 데이터를 결합한 것입니다.
여기에는 600만 개 이상의 저분자 화합물, 24,000개의 질병, 26,000개의 인간 및 바이러스 유전자에 대한 고품질 데이터가 포함되어 있습니다. 지식 그래프는 기존 연구 방법으로는 불가능했던 통찰력을 제공합니다.
당사의 접근 방식에는 COVID-19의 잠재적 약물 후보를 발굴하기 위한 두 가지 핵심 구성 요소가 포함되었습니다.
- CAS 연구원들은 COVID-19와 관련된 20가지 생물학적 과정을 식별했습니다. 이러한 과정에는 혈액 응고, 바이러스 침입, 세포 내 섭취 등이 포함됩니다. 한 질병 노드는 중증 COVID-19 병리의 중요한 측면인 '사이토카인 폭풍'을 나타냅니다.
- 문헌에서 확인된 유전자 발현의 변화, 특히 SARS-CoV-2 감염에 의해 유의미하게 상향 조절된 유전자들을 분석했습니다. 이를 통해 관련 생물학적 과정과 이러한 유전자 중 4개 이상과 관련된 생물학적 과정을 식별했습니다. 이러한 과정에는 염증 반응, 혈관 신생, RNA 전사의 음성 조절 등이 포함되었습니다.
지식 그래프를 활용하여 다음 사항을 확인했습니다.
- 이러한 생물학적 과정에 억제 또는 활성화 관계를 갖는 모든 저분자 화합물
- 상향 조절된 유전자를 억제하는 모든 저분자 화합물
분석 결과, 코로나19 치료제로 재창출될 가능성이 있는 1,350개의 저분자 화합물이 확인되었습니다.
코로나19의 새로운 잠재적 치료제 평가
잠재적 화합물을 식별한 후, 해당 화합물 간 연결의 강도를 평가하고 그에 따라 점수를 상향 조정했습니다. 이를 위해 새로운 알고리즘 방식을 사용하여 각 화합물의 순위를 매겼습니다. 이 방정식은 당사의 2요소 접근법을 통해 식별된 저분자 화합물과 유전자 및 생물학적 과정 간의 상호작용 관계를 평가했습니다.
예를 들어, 사이토카인 폭풍은 중요한 연결 고리로 간주되었습니다. 이후 당사는 2요소 접근법을 통해 식별된 저분자 화합물과 유전자 및 생물학적 과정 간의 상호작용 관계를 평가했습니다. 사이토카인 폭풍과 같이 중요한 연결 고리나, 발생 빈도가 낮은 유전자 활성화 관계를 가진 저분자 화합물에는 가산점을 부여했습니다.
이를 통해 모든 저분자 화합물의 순위 표를 작성할 수 있었으며, 상위 50개 화합물을 백서에 제시했습니다. 아래 그림 2에서 결과 중 상위 10개 약물 후보를 확인할 수 있습니다. 노드의 크기는 다른 노드와의 연결 수를 나타냅니다.
그림 3. 결과 중 상위 10개 약물 후보의 연결을 보여주는 네트워크 다이어그램. 노드의 크기는 다른 노드와의 연결 수를 나타냅니다.
순위 표에서 식별된 상위 50개 약물 중 11개는 현재 코로나19 치료를 위한 임상 시험이 진행 중입니다. 이는 당사 결과의 타당성을 입증합니다.
당사의 생물의학 지식 그래프는 이전에 SARS-CoV-2 또는 일반적인 바이러스 감염 기전과 관련이 있는 것으로 밝혀진 4가지 약물 계열을 찾아냈습니다. 4가지 약물 계열은 다음과 같습니다.
키나아제 억제제
이는 결과에서 확인된 단일 약물 계열 중 가장 큰 비중을 차지했습니다. 키나아제는 거의 모든 생물학적 과정에 관여하며 많은 질병에서 그 활성이 조절되지 않습니다. 수용체 티로신 키나아제(RTK)는 많은 바이러스의 세포 침투에 관여합니다. 식별된 키나아제 억제제에는 EGF, FGF, PDGF, ALK 수용체와 같은 RTK에 영향을 미치는 약물과 브루톤 티로신 키나아제와 같은 비수용체 티로신 키나아제에 영향을 미치는 약물이 포함되었습니다. B-RAF, PKC, PIM, GSK-2beta 수용체를 표적으로 하는 세린-트레오닌 키나아제 억제제 또한 지식 그래프를 통해 식별되었습니다.
히스톤 탈아세틸화 효소 억제제(HDI)
HDI는 히스톤 탈아세틸화를 감소시켜 유전자 발현을 조절합니다. HDI는 SARS-CoV-2의 주요 세포 표면 수용체인 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)와 코로나19의 위험 요인으로 알려진 혈액형을 조절하는 효소인 ABO 당전이효소의 발현을 감소시킵니다. 또한 HDI는 코로나19의 면역 반응에 관여하는 여러 케모카인과 사이토카인을 조절합니다. 따라서 결과에 포함된 것은 논리적입니다.
미세소관 조절제
미세소관은 튜불린 소단위체로 구성된 필라멘트입니다. 연구에 따르면 SARS-CoV-2 단백질은 미세소관 또는 미세소관 관련 단백질과 상호작용합니다. 당사의 결과에 따르면 도세탁셀, 콜히친, 메벤다졸과 같은 미세소관 조절제가 SARS-CoV-2 감염을 차단하는 데 유용할 수 있음이 밝혀졌습니다. 콜히친은 이미 코로나19 환자 치료를 위한 임상 시험이 진행 중입니다.
프로테아제 억제제
식별된 프로테아제 억제제 중 대부분은 프로테아좀 억제제였습니다. 연구에 따르면 유비퀴틴-프로테아좀 시스템은 코로나바이러스 관련 질병을 포함하여 바이러스 복제 및 사이토카인 폭풍에 관여합니다. 프로테아제 억제제는 코로나19와 관련하여 탐색할 논리적인 선택지입니다. 실제로 여러 억제제가 이미 코로나19 치료제로 연구되고 있습니다. 보르테조밉, 카르필조밉, 삭사글립틴과 같은 일부 약물이 당사의 결과에서 발견되었습니다.
연결의 힘
당사의 지식 그래프 방법론은 코로나19 치료를 위한 잠재적 약물 식별을 강화하며, 알츠하이머병, 파킨슨병, 자가면역 질환, 암, 희귀 질환 등 코로나19 이외의 다양한 질병 치료제 개발에도 큰 가치를 제공할 것입니다. 당사의 지식 그래프는 확장성과 모듈성을 모두 갖추고 있어 화학, 영양학, 재생 에너지 등 과학의 모든 분야에 걸쳐 큰 가치를 창출합니다. 그 가능성은 무궁무진합니다.
