加速 COVID-19 新型疗法的开发机遇
目前，获批用于治疗 COVID-19 的疗法寥寥无几。虽然开发新型疗法可能需要数十年时间和数十亿美元的投入，但是否存在将现有药物重新用于新疗法的机会？我们最新的 CAS 洞察报告展示了 CAS 知识图谱如何揭示新的关联和见解，从而识别出具有潜在再利用价值的药物。
药物重定位对于加速疗法开发至关重要。然而，整合围绕新蛋白质、病毒、靶点、通路和临床信息的所有关键数据与关联极具挑战性。这展示了 CAS 知识图谱如何识别出可用于 COVID-19 疗法的顶级临床候选药物。
什么是知识图谱？
知识图谱结合了来自不同来源的数据，以对特定领域进行建模。它通过节点和边来描述数据：节点代表每个数据点，边则代表它们之间的关系。下图提供了一个知识图谱的简化示例，用于预测哪些药物可能抑制血管炎症。
传统数据库可能仅显示直接关联（如转录因子 STAT3 的直接抑制剂），而知识图谱可以展示更深层的数据关联。在此示例中，知识图谱呈现了作用于通路下游的抑制剂。
深入探究 COVID-19：小分子药物研发
CAS 生物医学知识图谱将来自 CAS 内容合集TM的人工标引数据与公开的生物医学数据相结合。
它包含来自超过 600 万个小分子、24,000 种疾病以及 26,000 个相关人类和病毒基因的高质量数据。知识图谱揭示了传统研究方法无法获得的见解。
我们的方法包含两个核心组成部分，旨在发掘 COVID-19 的潜在候选药物：
- CAS 科学家确定了 20 个与 COVID-19 相关的生物过程。这些过程包括血液凝固、病毒进入和内吞作用。其中一个疾病节点代表“细胞因子风暴”，这是重症 COVID-19 病理学的一个重要方面。
- 文献中观察到的基因表达变化，特别是 SARS-CoV-2 感染后显著上调的基因。这些基因被用于识别相关的生物过程，以及与其中 ≥4 个基因相关的生物过程。这些过程包括炎症反应、血管生成和 RNA 转录的负调控。
通过知识图谱，我们确定了：
- 任何与这些生物过程具有抑制或激活关系的小分子
- 任何抑制上调基因的小分子
该分析确定了 1,350 种具有 COVID-19 治疗药物再利用潜力的小分子。
评估 COVID-19 的潜在新疗法
在确定潜在分子后，我们评估了它们连接的强度，并据此提高了评分。为此，我们采用了一种新颖的算法对每个分子进行排名。该方程评估了小分子与我们双组分方法中确定的基因和生物过程之间的相互作用关系。
例如，细胞因子风暴被认为是一个重要的连接点。随后，我们评估了小分子与我们双组分方法中确定的基因和生物过程之间的相互作用关系。鉴于某些连接的罕见性，我们对重要连接（如细胞因子风暴）以及与基因具有激活关系的小分子给予了评分加成。
因此，我们制定了所有小分子的排名表，并在白皮书中展示了前 50 名。在下方的图 2 中，您可以查看结果中得分最高的前 10 种候选药物。节点的大小对应于与其他节点的连接数量。
图 3. 网络图显示了结果中得分最高的前 10 种候选药物的连接情况，节点大小对应于与其他节点的连接数量
在我们排名表确定的前 50 种药物中，有 11 种目前正处于治疗 COVID-19 的临床试验阶段。这验证了我们的研究结果。
我们的生物医学知识图谱揭示了四类此前与 SARS-CoV-2 或一般病毒感染机制相关的药物。这四类药物包括：
激酶抑制剂
这是我们结果中发现的单一最大药物类别。激酶参与几乎所有的生物过程，其活性在许多疾病中都会失调。受体酪氨酸激酶 (RTK) 参与了许多病毒的细胞进入过程。所确定的激酶抑制剂包括影响 RTK（如 EGF、FGF、PDGF 和 ALK 受体）的抑制剂，以及非受体酪氨酸激酶（如布鲁顿酪氨酸激酶）的抑制剂。我们的知识图谱还确定了针对 B-RAF、PKC、PIM 和 GSK-2beta 受体的丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDI)
HDI 通过减少组蛋白去乙酰化来调节基因表达。HDI 可降低血管紧张素转换酶 2 (ACE2)（SARS-CoV-2 的主要细胞表面受体）以及 ABO 糖基转移酶（一种有助于调节血型的酶，也是已知的 COVID-19 风险因素）的表达。HDI 还调节参与 COVID-19 免疫反应的多种趋化因子和细胞因子。因此，将它们纳入结果是合乎逻辑的。
微管调节剂
微管是由微管蛋白亚基组成的丝状结构。研究表明，SARS-CoV-2 蛋白与微管或微管相关蛋白相互作用。我们的结果显示，多西他赛、秋水仙碱和甲苯咪唑等微管调节剂可能有助于阻断 SARS-CoV-2 感染。秋水仙碱目前已处于治疗 COVID-19 患者的临床试验中。
蛋白酶抑制剂
在确定的蛋白酶抑制剂中，大多数是蛋白酶体抑制剂。研究表明，泛素-蛋白酶体系统参与了病毒复制和细胞因子风暴，包括在与冠状病毒相关的疾病中。蛋白酶抑制剂是探索 COVID-19 治疗的合理选择。事实上，几种此类抑制剂已经在作为 COVID-19 疗法进行研究。其中一些出现在我们的结果中，例如硼替佐米、卡非佐米和沙格列汀。
连接的力量
我们知识图谱背后的方法论不仅提升了针对新冠肺炎治疗的潜在药物识别效率，对于新冠肺炎以外的其他疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、自身免疫性疾病、癌症甚至罕见病）的药物研发也具有极高的价值。我们的知识图谱兼具可扩展性与模块化特性，能为化学、营养学和可再生能源等所有科学领域提供巨大价值。其应用前景十分广阔。
