À medida que os casos de COVID-19 aumentam em todo o mundo, a subvariante Ômicron BA.5 é agora a cepa dominante que se espalha pelos EUA. A variante BA.5 da COVID continua a sofrer mutações, aumentando sua propagação e escapando da imunidade. Um estudo pré-publicado recente mostra que existem riscos significativos à saúde com as reinfecções e que novas variantes podem ser menos afetadas por anticorpos monoclonais (mAbs) terapêuticos. Este blog explora as principais mutações que aumentam a transmissão, escapam de anticorpos protetores e permitem mais reinfecções.
Mutações aumentam a taxa de infecção
A proteína spike é a chave para a entrada no corpo humano e tem sido alvo e neutralizada por muitas das vacinas contra a COVID. No entanto, mutações recentes na proteína spike das variantes Ômicron (BA.2.12.1, BA.4 e BA.5) sugerem mudanças críticas que aumentam a transmissão.
Como visto na Figura 1, essas três novas cepas compartilham mutações importantes que alteram parte do domínio de ligação ao receptor (RBD). Esta é a parte da proteína spike que se liga às células, permitindo a infecção, e também é um alvo importante para anticorpos protetores.
A mutação F486V encontrada na BA.4 e BA.5 compromete a capacidade da spike de se ligar ao receptor viral. A mutação de reversão R493Q, no entanto, restaura a ligação ao receptor e, portanto, a aptidão viral.
Mutações aumentam a resistência ao tratamento
Embora algumas mutações permitam uma propagação mais rápida do vírus, outras permitem que o vírus seja menos afetado pelas terapias atuais. Mutações em L452 podem ajudar o vírus a se ligar mais estreitamente às células, escondendo-se dos anticorpos de combate à doença que tentam bloquear o vírus. Pesquisadores acreditam que essa mutação L452 é a resposta do vírus da COVID-19 aos enormes surtos de infecção por Ômicron no início deste ano. A BA.4 e a BA.5 também contêm uma mutação no domínio N-terminal (NTD) (Del69-70), que historicamente também alterou a afinidade de ligação, eliminando um local de ligação de anticorpos. As mutações F486V e R493Q também podem contribuir para a evasão imunológica da ligação de anticorpos, diminuindo a eficácia dos mAbs e, em última análise, aumentando a resistência ao tratamento.
O Bebtelovimab (Número de Registro CAS: 2578319-11-4) é o único mAb clinicamente autorizado para tratar infecções por BA.2.12.1, BA.4 ou BA.5 que manteve sua potência contra essas subvariantes mais recentes. O Bebtelovimab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G-1 humana (variante).
Uma busca de substância no CAS SciFindern revela que este terapêutico contém quatro sequências proteicas, dois polipeptídeos de cadeia pesada idênticos compostos por 449 aminoácidos e dois polipeptídeos de cadeia leve idênticos compostos por 215 aminoácidos. As sequências e modificações podem ser visualizadas no CAS SciFindern conforme mostrado na Figura 2 e na Figura 3.
Um artigo recente no New England Journal of Medicine mostra como as subvariantes BA.2.12.1, BA.4 e BA.5 escapam dos anticorpos neutralizantes induzidos tanto pela vacinação quanto pela infecção. Eles mostraram que os títulos de anticorpos neutralizantes contra a subvariante BA.4 ou BA.5 e contra a subvariante BA.2.12.1 (em menor grau) foram menores do que os títulos contra as subvariantes anteriores BA.1 e BA.2. Essas descobertas fornecem contexto para os surtos atuais causados pelas subvariantes BA.2.12.1, BA.4 e BA.5 em populações com altas frequências de vacinação e infecção prévia.
Além das mutações da proteína Spike
Embora a BA.4 e a BA.5 sejam idênticas entre si em termos de mutações na spike, elas compartilham e diferem em mutações que estão fora da proteína spike. Essas mutações afetam a replicação viral, a taxa de infecção e a resistência ao tratamento. Tanto a BA.4 quanto a BA.5 revertem duas mutações para o vírus original, Orf6 D61 e NSP4 L438. Pesquisadores acreditam que essas mutações afetam a replicação. A proteína residente Orf6 D61 aumenta a replicação viral ao regular negativamente proteínas, enzimas e vários sinais. A proteína residente NSP4 L438 está envolvida na formação de uma vesícula de membrana dupla, também potencialmente aumentando a replicação viral.
A BA.4 apresenta duas mutações, L11F na proteína Orf7B e P151S na proteína do nucleocapsídeo (N), cujo impacto nos testes de antígeno que detectam a proteína N ainda não foi estabelecido. Ambas as mutações podem contribuir para a evasão imune. A mutação na proteína N também pode afetar a estabilidade do vírus, aumentando sua aptidão. A BA.5 contém uma mutação D3N na proteína da membrana (M), uma mutação relativamente incomum. A proteína M desempenha um papel na supressão da imunidade e envolve o vírus, aumentando a possibilidade de invasão celular e transmissibilidade.
Vacinas comprovadamente eficazes contra hospitalização
As vacinas atuais contra a COVID-19 oferecem proteção mínima contra infecções sintomáticas, conforme observado nos dados do Departamento de Saúde de Minnesota, onde indivíduos totalmente vacinados têm quase a mesma probabilidade de serem infectados que os não vacinados (figura 4) nos meses de junho e julho, quando a variante BA.5 estava em alta. No entanto, ao examinar as taxas de hospitalização, as diferenças são drásticas, já que os números de internações são substancialmente maiores na população não vacinada (figura 5).
As vacinas atuais oferecem uma boa proteção contra sintomas graves, hospitalização e morte. A imunidade gerada por essas vacinas ajuda o sistema imunológico dos pacientes a combater o vírus, tornando menos provável que desenvolvam sintomas graves e precisem de hospitalização.
Um artigo publicado no New England Journal of Medicine discute como as vacinas atuais contra a COVID também são eficazes contra as variantes BA.1 e BA.2. Essa imunidade cruzada é reconhecida desde o início da pandemia. Evidências sugerem que as vacinas contra gripe, sarampo, pneumonia e poliomielite podem oferecer algum nível de proteção contra a infecção por SARS-CoV-2. Segundo a Mayo Clinic, pessoas que receberam a vacina contra pneumonia no último ano tiveram um risco 28% menor de COVID-19, enquanto uma redução de 43% no risco de infecção foi observada em pessoas que receberam a vacina contra a poliomielite.
Próximos passos: para onde vamos a partir daqui?
A pandemia de COVID-19 não está diminuindo, à medida que o vírus continua a sofrer mutações e a evoluir em todo o mundo. Como mostrado acima, as vacinas atuais ainda são altamente eficazes contra doenças graves, hospitalização e morte. No entanto, o cansaço em relação à COVID impediu que muitos recebessem suas doses de reforço recomendadas. Se um indivíduo estiver elegível, mas ainda não tiver recebido o reforço, deve fazê-lo o mais rápido possível. Esforços renovados para usar máscaras de alta qualidade em ambientes fechados e lotados também ajudarão a conter as infecções sintomáticas.
Tanto a Pfizer quanto a Moderna desenvolveram vacinas baseadas na nova variante BA.1 que devem estar disponíveis nos EUA durante o outono de 2022. A proteção limitada que a infecção prévia pela BA.1 oferece contra as variantes mais novas levanta questões sobre a utilidade desse tipo de vacina de segunda geração. No futuro, novas tecnologias de vacinas combinadas com terapias antivirais que visam uma gama mais ampla de antígenos serão necessárias para deter a propagação viral.
