随着全球新冠病例的上升，奥密克戎亚型变异株 BA.5 现已成为席卷美国的优势毒株。新冠 BA.5 变异株持续发生突变，增强了其传播能力并逃避免疫。近期的一项预印本研究表明，再感染存在显著的健康风险，且新变异株可能对治疗性单克隆抗体（mAbs）的敏感性降低。本博客探讨了增强传播、逃避保护性抗体并导致更多再感染的关键突变。
突变提高了感染率
刺突蛋白是病毒进入人体的关键，也是许多新冠疫苗的靶点和中和对象。然而，奥密克戎变异株（BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5）刺突蛋白近期的突变表明，病毒发生了增强传播能力的关键变化。
如图 1 所示，这三种新毒株具有共同的关键突变，改变了受体结合结构域（RBD）的部分区域。这是刺突蛋白与细胞结合并实现感染的部分，也是保护性抗体的关键靶点。
BA.4 和 BA.5 中发现的 F486V 突变削弱了刺突蛋白与病毒受体的结合能力。然而，R493Q 回复突变恢复了受体结合能力，从而提升了病毒的适应性。
突变增强了对治疗的耐药性
虽然一些突变使病毒传播更快，但另一些突变则使病毒对现有疗法的敏感性降低。L452 处的突变可能有助于病毒更紧密地与细胞结合，从而躲避试图阻断病毒的抗体。研究人员认为，这种 L452 突变是新冠病毒对今年早些时候奥密克戎大规模感染浪潮的响应。BA.4 和 BA.5 还包含一个 N 端结构域（NTD）突变（Del69-70），该突变在历史上也曾改变结合亲和力，并消除了一个抗体结合位点。F486V 和 R493Q 突变也可能导致免疫逃逸，降低单克隆抗体的疗效，并最终增加治疗耐药性。
Bebtelovimab（CAS 登记号：2578319-11-4）是目前唯一临床获批用于治疗 BA.2.12.1、BA.4 或 BA.5 感染且对这些较新亚型保持效力的单克隆抗体。Bebtelovimab 是一种人免疫球蛋白 G-1（变体）单克隆抗体。
通过 CAS SciFindern 进行物质检索显示，该治疗药物包含四条蛋白质序列，即两条由 449 个氨基酸组成的相同重链多肽，以及两条由 215 个氨基酸组成的相同轻链多肽。如图 2 和图 3 所示，可在 CAS SciFindern 中查看其序列和修饰信息。
近期发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章展示了 BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5 亚型如何逃避由疫苗接种和既往感染诱导的中和抗体。研究表明，针对 BA.4 或 BA.5 亚型以及 BA.2.12.1 亚型（程度较轻）的中和抗体滴度低于针对早期 BA.1 和 BA.2 亚型的滴度。这些发现为在疫苗接种率高且既往感染率高的群体中，由 BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5 亚型引起的当前疫情激增提供了背景解释。
超越刺突蛋白突变
虽然 BA.4 和 BA.5 在刺突蛋白突变方面完全相同，但它们在刺突蛋白之外的区域既有共同突变，也有不同突变。这些突变影响病毒复制、感染率和治疗耐药性。BA.4 和 BA.5 均有两个突变回复到了原始病毒状态，即 Orf6 D61 和 NSP4 L438。研究人员认为这些突变会影响复制。Orf6 D61 常驻蛋白 Orf6 通过下调蛋白质、酶和各种信号来增强病毒复制。NSP4 L438 常驻蛋白 NSP4 参与形成双膜囊泡，也可能增强病毒复制。
BA.4 具有两个突变：Orf7B 中的 L11F 和核衣壳 (N) 蛋白中的 P151S，其对检测 N 蛋白的抗原测试的影响尚不明确。Orf7B 和 N 蛋白的突变都可能导致免疫逃逸。N 蛋白突变还可能影响病毒的稳定性，从而提高其适应性。BA.5 在膜 (M) 蛋白中含有一个 D3N 突变，这是一种相对罕见的突变。M 蛋白在抑制免疫方面发挥作用，并包裹着病毒，增加了细胞入侵和传播的可能性。
疫苗已被证明可有效预防住院
目前的 COVID-19 疫苗对有症状感染的保护作用微乎其微。明尼苏达州卫生部的数据显示，在 BA.5 变异株肆虐的 6 月和 7 月，已完全接种疫苗的人群与未接种疫苗的人群感染几率几乎相当（图 4）。然而，观察住院率时，差异则非常显著，未接种疫苗人群的住院人数明显更高（图 5）。
目前的疫苗确实能很好地预防严重症状、住院和死亡。这些疫苗产生的免疫力有助于患者的免疫系统对抗病毒，从而降低了出现严重症状和住院的可能性。
发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章讨论了目前的 COVID 疫苗对 BA.1 和 BA.2 变异株的有效性。这种交叉免疫自疫情初期就已得到认可。有证据表明流感、麻疹、肺炎和脊髓灰质炎疫苗都能提供一定程度的抗 SARS-CoV-2 感染保护。据梅奥诊所称，在过去一年中接种过肺炎疫苗的人群，其 COVID-19 感染风险降低了 28%，而接种过脊髓灰质炎疫苗的人群，其 COVID-19 感染风险则降低了 43%。
后续步骤：我们该何去何从？
随着病毒在全球范围内持续变异和演化，COVID-19 疫情并未放缓。如上所述，目前的疫苗在预防重症、住院和死亡方面仍然非常有效。然而，由于对 COVID 的疲劳感，许多人尚未接种建议的加强针疫苗。如果个人符合条件但尚未接种加强针，应尽快接种。在封闭、拥挤的环境中重新加强佩戴高质量口罩的力度，也将有助于遏制有症状感染。
辉瑞和莫德纳均已开发出基于新型 BA.1 变异株的疫苗，预计将于 2022 年秋季在美国上市。然而，既往 BA.1 感染对较新变异株提供的保护有限，这引发了人们对这种第二代疫苗实用性的质疑。未来，更新的疫苗技术结合针对更广泛抗原的抗病毒疗法，将是阻断病毒传播的必要手段。
