전 세계적으로 코로나19 확진자가 증가함에 따라, 오미크론 하위 변이 BA.5가 현재 미국 전역을 휩쓰는 지배종이 되었습니다. 코로나19 BA.5 변이는 지속적으로 돌연변이를 일으키며 확산세를 키우고 면역을 회피하고 있습니다. 최근의 사전 공개 연구에 따르면 재감염 시 상당한 건강 위험이 따르며, 새로운 변이들은 치료용 단일클론항체(mAbs)의 효과를 떨어뜨릴 수 있다고 합니다. 이 블로그에서는 전파력을 높이고, 방어 항체를 회피하며, 재감염을 유발하는 주요 돌연변이를 살펴봅니다.
감염률을 높이는 돌연변이
그림 1에서 볼 수 있듯이, 이 세 가지 새로운 변이는 수용체 결합 도메인(RBD)의 일부를 변형시키는 주요 돌연변이를 공유합니다. 이는 스파이크 단백질 중 세포와 결합하여 감염을 가능하게 하는 부위이자, 방어 항체의 주요 표적이기도 합니다.
BA.4와 BA.5에서 발견된 F486V 돌연변이는 바이러스 수용체에 결합하는 스파이크의 능력을 저하시킵니다. 그러나 R493Q 복귀 돌연변이는 수용체 결합력을 회복시켜 바이러스의 적합성을 다시 높입니다.
치료 저항성을 높이는 돌연변이
일부 돌연변이는 바이러스의 빠른 확산을 돕는 반면, 다른 돌연변이는 기존 치료제의 효과를 떨어뜨립니다. L452 돌연변이는 바이러스가 세포에 더 밀착 결합하도록 도와 바이러스를 차단하려는 질병 퇴치 항체로부터 숨게 할 수 있습니다. 연구진은 이 L452 돌연변이가 올해 초 발생한 대규모 오미크론 확산에 대한 코로나19 바이러스의 대응 결과라고 보고 있습니다. BA.4와 BA.5는 또한 N-말단 도메인(NTD) 돌연변이(Del69-70)를 포함하고 있는데, 이는 과거에도 결합 친화도를 변화시켜 항체 결합 부위를 무력화시킨 바 있습니다. F486V 및 R493Q 돌연변이 역시 항체 결합을 회피하여 단일클론항체(mAbs)의 효능을 감소시키고, 결과적으로 치료 저항성을 높이는 데 기여할 수 있습니다.
베브텔로비맙(Bebtelovimab, CAS 등록 번호: 2578319-11-4)은 BA.2.12.1, BA.4 또는 BA.5 감염 치료에 임상적으로 승인된 유일한 단일클론항체로, 이러한 최신 하위 변이에 대해서도 효능을 유지하고 있습니다. 베브텔로비맙은 인간 면역글로불린 G-1(변이형) 단일클론항체입니다.
CAS SciFindern 물질 검색 결과, 이 치료제는 449개의 아미노산으로 구성된 두 개의 동일한 중쇄 폴리펩타이드와 215개의 아미노산으로 구성된 두 개의 동일한 경쇄 폴리펩타이드 등 총 4개의 단백질 서열을 포함하고 있습니다. 서열 및 변형 정보는 그림 2와 그림 3과 같이 CAS SciFindern에서 확인할 수 있습니다.
뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine)에 게재된 최근 논문은 BA.2.12.1, BA.4, BA.5 하위 변이가 백신 접종과 감염으로 유도된 중화 항체를 어떻게 회피하는지 보여줍니다. 연구 결과, BA.4 또는 BA.5 하위 변이와 BA.2.12.1 하위 변이(상대적으로 낮은 수준)에 대한 중화 항체 역가는 이전의 BA.1 및 BA.2 하위 변이에 대한 역가보다 낮았습니다. 이러한 발견은 백신 접종률과 과거 감염률이 높은 인구 집단에서 BA.2.12.1, BA.4, BA.5 하위 변이로 인해 현재 확산이 지속되는 이유를 설명해 줍니다.
스파이크 단백질 돌연변이 그 너머
BA.4와 BA.5는 스파이크 돌연변이 측면에서는 서로 동일하지만, 스파이크 단백질 외부의 돌연변이에서는 공통점과 차이점을 보입니다. 이러한 돌연변이는 바이러스 복제, 감염률, 치료 저항성에 영향을 미칩니다. BA.4와 BA.5 모두 Orf6 D61 및 NSP4 L438이라는 두 가지 돌연변이를 원래 바이러스 형태로 되돌렸습니다. 연구진은 이러한 돌연변이가 복제에 영향을 미친다고 보고 있습니다. Orf6 D61 상주 단백질인 Orf6은 단백질, 효소 및 다양한 신호를 하향 조절하여 바이러스 복제를 강화합니다. NSP4 L438 상주 단백질인 NSP4는 이중 막 소낭 형성에 관여하며, 이 역시 바이러스 복제를 강화할 가능성이 있습니다.
BA.4는 Orf7B의 L11F와 뉴클레오캡시드(N) 단백질의 P151S라는 두 가지 돌연변이를 가지고 있으며, 이것이 N 단백질을 검출하는 항원 검사에 미치는 영향은 아직 밝혀지지 않았습니다. Orf7B와 N 단백질 돌연변이 모두 면역 회피에 기여할 수 있습니다. N 단백질 돌연변이는 바이러스의 안정성에 영향을 주어 적응력을 높일 수도 있습니다. BA.5는 막(M) 단백질에 비교적 드문 D3N 돌연변이를 포함하고 있습니다. M 단백질은 면역 억제 역할을 하며 바이러스를 둘러싸 세포 침투와 전파력을 높입니다.
입원 예방 효과가 입증된 백신
미네소타주 보건부 데이터에 따르면, BA.5 변이가 기승을 부렸던 6월과 7월에 백신 접종 완료자도 미접종자와 거의 비슷한 수준으로 감염된 것으로 나타나, 현재의 코로나19 백신은 유증상 감염 예방 효과가 미미합니다(그림 4). 그러나 입원율을 살펴보면 미접종자의 입원 수치가 훨씬 높아 그 차이가 극명하게 드러납니다(그림 5).
현재의 백신은 심각한 증상, 입원 및 사망을 예방하는 데 효과적입니다. 백신을 통해 형성된 면역은 환자의 면역 체계가 바이러스와 싸우도록 도와주며, 그 결과 심각한 증상으로 발전하거나 입원할 가능성을 낮춰줍니다.
뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine)에 게재된 기사에서는 현재의 코로나19 백신이 BA.1 및 BA.2 변이에도 효과적이라는 점을 다루고 있습니다. 이러한 교차 면역은 팬데믹 초기부터 인지되어 왔습니다. 연구 결과에 따르면 독감, 홍역, 폐렴 및 소아마비 백신도 SARS-CoV-2 감염에 대해 일정 수준의 보호 효과를 제공할 수 있습니다. 메이요 클리닉에 따르면, 지난 1년간 폐렴 백신을 접종한 사람은 코로나19 위험이 28% 감소했으며, 소아마비 백신을 접종한 사람은 코로나19 감염 위험이 43% 감소한 것으로 나타났습니다.
다음 단계: 앞으로 나아갈 방향은?
코로나19 바이러스가 전 세계적으로 계속 변이하고 진화함에 따라 팬데믹은 멈추지 않고 있습니다. 위에서 살펴본 바와 같이, 현재의 백신은 중증 질환, 입원 및 사망을 예방하는 데 여전히 매우 효과적입니다. 그러나 코로나 피로감으로 인해 많은 사람들이 권장되는 부스터샷을 접종하지 않고 있습니다. 접종 대상자임에도 아직 부스터샷을 맞지 않았다면 가능한 한 빨리 접종해야 합니다. 밀폐되고 혼잡한 환경에서 고품질 마스크를 착용하는 노력을 다시 기울이는 것 또한 유증상 감염을 억제하는 데 도움이 될 것입니다.
화이자와 모더나 모두 2022년 가을 미국에서 출시될 새로운 BA.1 변이 기반 백신을 개발했습니다. 하지만 이전의 BA.1 감염이 새로운 변이에 대해 제공하는 제한적인 보호 효과를 고려할 때, 이러한 2세대 백신이 얼마나 유용할지에 대해서는 의문이 제기됩니다. 향후 바이러스 확산을 막기 위해서는 더 발전된 백신 기술과 더 넓은 범위의 항원을 표적으로 하는 항바이러스 치료제가 결합되어야 할 것입니다.
