A medida que los casos de COVID-19 aumentan en todo el mundo, la subvariante ómicron BA.5 es ahora la cepa dominante que se extiende por EE. UU. La variante COVID BA.5 sigue mutando, aumentando su propagación y evadiendo la inmunidad. Un estudio preimpreso reciente muestra que existen riesgos sanitarios significativos con las reinfecciones y que las nuevas variantes podrían verse menos afectadas por los anticuerpos monoclonales (mAbs) terapéuticos. Este blog explora las mutaciones clave que aumentan la transmisión, evaden los anticuerpos protectores y permiten más reinfecciones.
Las mutaciones aumentan la tasa de infección
La proteína de espícula es la clave para la entrada en el cuerpo humano y ha sido el objetivo neutralizado por muchas de las vacunas contra la COVID. Sin embargo, las mutaciones recientes de la proteína de espícula de las variantes ómicron (BA.2.12.1, BA.4 y BA.5) sugieren cambios críticos que mejoran la transmisión.
Como se observa en la Figura 1, estas tres nuevas cepas comparten mutaciones clave que alteran parte del dominio de unión al receptor (RBD). Esta es la parte de la proteína de espícula que se une a las células, permitiendo la infección, y es también un objetivo clave para los anticuerpos protectores.
La mutación F486V encontrada en BA.4 y BA.5 compromete la capacidad de la espícula para unirse al receptor viral. La mutación de reversión R493Q, sin embargo, restaura la unión al receptor y, por tanto, su eficacia.
Las mutaciones aumentan la resistencia al tratamiento
Mientras que algunas mutaciones permiten una propagación más rápida del virus, otras hacen que el virus se vea menos afectado por las terapias actuales. Las mutaciones en L452 pueden ayudar al virus a unirse más estrechamente a las células, ocultándose de los anticuerpos que combaten la enfermedad y que intentan bloquear el virus. Los investigadores creen que esta mutación L452 es la respuesta del virus COVID-19 a los enormes aumentos de infecciones por ómicron a principios de este año. BA.4 y BA.5 también contienen una mutación del dominio N-terminal (NTD) (Del69-70), que históricamente también ha alterado la afinidad de unión, eliminando un sitio de unión de anticuerpos. Las mutaciones F486V y R493Q también pueden contribuir a la evasión inmunitaria frente a la unión de anticuerpos, disminuyendo la eficacia de los mAbs y aumentando, en última instancia, la resistencia al tratamiento.
El bebtelovimab (número de registro CAS: 2578319-11-4) es el único mAb clínicamente autorizado para tratar infecciones por BA.2.12.1, BA.4 o BA.5 que ha conservado su potencia frente a estas subvariantes más recientes. El bebtelovimab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G-1 humana (variante).
Una búsqueda de sustancias en CAS SciFinder revela que este agente terapéutico contiene cuatro secuencias proteicas: dos polipéptidos de cadena pesada idénticos compuestos por 449 aminoácidos y dos polipéptidos de cadena ligera idénticos compuestos por 215 aminoácidos. Las secuencias y modificaciones pueden visualizarse en CAS SciFindern como se muestra en la Figura 2 y la Figura 3.
Un artículo reciente en el New England Journal of Medicine muestra cómo las subvariantes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 escapan a los anticuerpos neutralizantes inducidos tanto por la vacunación como por la infección. Demostraron que los títulos de anticuerpos neutralizantes contra la subvariante BA.4 o BA.5 y contra la subvariante BA.2.12.1 (en menor medida) eran inferiores a los títulos contra las subvariantes anteriores BA.1 y BA.2. Estos hallazgos proporcionan contexto para los aumentos actuales causados por las subvariantes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 en poblaciones con altas frecuencias de vacunación e infección previa.
Más allá de las mutaciones de la proteína de espícula
Aunque BA.4 y BA.5 son idénticas entre sí en cuanto a las mutaciones de la espícula, comparten y difieren en mutaciones que se encuentran fuera de la proteína de espícula. Estas mutaciones afectan a la replicación viral, la tasa de infección y la resistencia al tratamiento. Tanto BA.4 como BA.5 revierten dos mutaciones al virus original: Orf6 D61 y NSP4 L438. Los investigadores creen que estas mutaciones afectan a la replicación. La proteína residente Orf6 D61 mejora la replicación viral mediante la regulación a la baja de proteínas, enzimas y diversas señales. La proteína residente NSP4 L438 participa en la formación de una vesícula de doble membrana, lo que también podría mejorar la replicación viral.
BA.4 presenta dos mutaciones, L11F en Orf7B y P151S en la proteína de la nucleocápside (N), cuyo impacto en las pruebas de antígenos que detectan la proteína N aún no se ha determinado. Ambas mutaciones podrían contribuir al escape inmunitario. La mutación en la proteína N también podría afectar a la estabilidad del virus, aumentando su capacidad de adaptación. BA.5 contiene una mutación D3N en la proteína de membrana (M), una mutación relativamente poco común. La proteína M desempeña un papel en la supresión de la inmunidad y rodea al virus, lo que aumenta la posible invasión celular y la transmisibilidad.
Vacunas con eficacia demostrada frente a la hospitalización
Las vacunas actuales contra la COVID-19 ofrecen una protección mínima frente a las infecciones sintomáticas, como se observa en los datos del Departamento de Salud de Minnesota, donde las personas con la pauta completa tienen casi tantas probabilidades de infectarse como las no vacunadas (figura 4) durante los meses de junio y julio, cuando la variante BA.5 estaba extendida. Sin embargo, al analizar las tasas de hospitalización, las diferencias son drásticas, ya que las cifras son sustancialmente más elevadas en la población no vacunada (figura 5).
Las vacunas actuales ofrecen una buena protección frente a síntomas graves, hospitalización y muerte. La inmunidad generada por estas vacunas ayuda al sistema inmunitario de los pacientes a combatir el virus, por lo que es menos probable que desarrollen síntomas graves y requieran hospitalización.
Un artículo publicado en el New England Journal of Medicine analiza cómo las vacunas actuales contra la COVID también son eficaces frente a las variantes BA.1 y BA.2. Esta inmunidad cruzada se reconoce desde el inicio de la pandemia. Los datos sugieren que las vacunas contra la gripe, el sarampión, la neumonía y la polio pueden ofrecer cierto nivel de protección frente a la infección por SARS-CoV-2. Según la Clínica Mayo, las personas que recibieron una vacuna contra la neumonía en el último año tuvieron un 28% menos de riesgo de contraer COVID-19, mientras que se observó una reducción del 43% en el riesgo de infección en quienes recibieron la vacuna contra la polio.
Próximos pasos: ¿hacia dónde vamos?
La pandemia de COVID-19 no se ralentiza, ya que el virus sigue mutando y evolucionando en todo el mundo. Como se ha mostrado anteriormente, las vacunas actuales siguen siendo muy eficaces frente a la enfermedad grave, la hospitalización y la muerte. Sin embargo, el cansancio pandémico ha impedido que muchos reciban sus dosis de refuerzo recomendadas. Si una persona cumple los requisitos pero aún no ha recibido una dosis de refuerzo, debe hacerlo lo antes posible. Renovar los esfuerzos para utilizar mascarillas de alta calidad en entornos cerrados y concurridos también ayudará a frenar las infecciones sintomáticas.
Tanto Pfizer como Moderna han desarrollado vacunas basadas en la nueva variante BA.1 que deberían estar disponibles en EE. UU. durante el otoño de 2022. La limitada protección que la infección previa por BA.1 ofrece frente a las variantes más recientes plantea dudas sobre la utilidad de este tipo de vacuna de segunda generación. En el futuro, nuevas tecnologías de vacunación combinadas con terapias antivirales que se dirijan a una gama más amplia de antígenos serán necesarias para detener la propagación viral.
