阿尔茨海默病是一种进行性神经系统疾病，对个人和家庭造成了毁灭性的影响。根据阿尔茨海默病协会的数据，美国有近700万患者，预计到2050年这一数字将接近1300万。世界卫生组织估计，全球有5000万人患有某种形式的痴呆症，其中阿尔茨海默病病例占比高达70%。
目前，尚无诊断阿尔茨海默病的特异性检测方法，尽管进行了广泛的研究，但仍未找到治愈方法。科学界深知该病带来的巨大挑战，正如我们对CAS内容合集TM的分析所显示的那样，相关研究的多个领域正在取得令人振奋的进展，特别是在通过生物标志物进行疾病识别方面。
可靠的生物标志物——即能够提供有关疾病存在、进展或患病风险信息的测量指标或特征——对于任何疾病的诊疗都至关重要。识别生物标志物并深入了解阿尔茨海默病的病理生理学，将推动药物研发从针对症状转向针对病因。最新研究表明，生物标志物、个性化医疗和新疗法的突破可能指日可待，为攻克这一毁灭性疾病带来了希望。
阿尔茨海默病的成因
阿尔茨海默病与大脑中异常的蛋白质沉积有关，主要是β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结。这些斑块和蛋白质的积累会破坏正常的神经元功能，导致功能障碍和神经传递受损。随着疾病进展，神经元变得愈发脆弱并最终发生细胞死亡，导致广泛的神经元丢失，特别是在海马体和大脑皮层等对记忆和认知功能至关重要的脑区。
阿尔茨海默病的成因多种多样，包括高龄、遗传因素以及环境和生活方式的影响。高龄是首要风险因素——65岁以上人群的病例数每五年翻一番——随着全球预期寿命的延长和老龄化人口的增加，病例数预计将显著增长。
然而，衰老本身并不是唯一的因素。肥胖、心血管疾病、社交孤立和缺乏脑力刺激活动都与该病有关。遗传因素同样关键——家族性阿尔茨海默病仅占少数，但其表现为常染色体显性遗传模式，涉及早老素-1 (PSEN-1) 和早老素-2 (PSEN-2) 基因突变。在迟发型阿尔茨海默病（这是该病最常见的形式）中，载脂蛋白E (ApoE)、簇集蛋白 (CLU) 和桥接整合因子1 (BIN1) 基因的突变是主要的风险因素。识别这些以及其他在疾病发展中起作用的基因，是实现治疗突破的关键一步。
阿尔茨海默病的相关研究趋势
为了更好地了解阿尔茨海默病的研究现状，我们分析了CAS内容合集，这是全球最大的人工标引科学信息数据库。目前，与该病相关的科学出版物超过30万篇，其中包括全球超过25万篇期刊文章和近5万项专利。过去三十年来，相关文献数量稳步增长，仅在过去三年中就增长了30%以上（见图1）。
期刊文章多于专利这一现象表明，研究仍是重点领域，而非疗法的商业化。如图2所示，衰老和β-淀粉样蛋白是文献中探讨最广泛的概念，因为它们分别是阿尔茨海默病的主要风险因素和主要生理成因。
生物标志物是阿尔茨海默病研究中增长最快的概念
在当今的临床实践中，阿尔茨海默病的生物标志物包括从脑脊液 (CSF) 和血浆中提取的淀粉样肽和磷酸化Tau蛋白。检测这些生物标志物的程序具有高度侵入性，因此研究人员正在寻求侵入性更小、成本效益更高的方案，特别是基于血液的生物标志物。
例如，β-淀粉样蛋白、Tau蛋白以及神经丝轻链等神经损伤和退行性生物标志物，均可作为阿尔茨海默病的指征。目前，神经炎症生物标志物在发病机制和疾病进展中的潜在作用也正受到广泛研究（见图3）。神经炎症是阿尔茨海默病的主要并发症，也是导致多种症状的根源，因此识别并治疗此类炎症有望缓解相关病症。
遗传生物标志物在风险识别中的重要性日益凸显，特别是与家族性阿尔茨海默病风险相关的PSEN-1和PSEN-2基因，以及与迟发型阿尔茨海默病风险相关的ApoE基因。研究还发现，位于21号染色体上的淀粉样前体蛋白（APP）基因突变在疾病发展中起着关键作用，它会导致β-淀粉样蛋白产量增加或加工过程异常，进而引发大脑中淀粉样斑块的沉积。
更先进的扫描技术也为优化诊断带来了希望——利用能与淀粉样斑块结合的放射性示踪剂进行PET成像，可以实现对大脑中淀粉样沉积物的可视化和定量分析，从而辅助确诊阿尔茨海默病。此外，MRI检查也能通过检测大脑的结构和功能变化来识别该疾病。
这些研究工作正在加深我们对阿尔茨海默病生物标志物的理解，并有望在改善早期诊断、监测疾病进展以及评估治疗反应方面发挥重要作用。
药物靶点与遗传风险因素
随着对遗传风险因素和疾病发病机制认识的深入，文献中这些风险因素与药物靶点之间的相关性变得愈发重要。根据我们对CAS内容合集的分析，涉及APP、ApoE、PSEN-1和CLU基因与阿尔茨海默病发病机制关联的文献数量最多。增长最快的文献则与CLU、BIN1、ApoE以及三磷酸腺苷结合盒转运体A-1（ABCA1）相关。已知该基因可调节ApoE脂化的稳定性（见图4）。
我们开始在文献中观察到这些遗传风险因素与靶蛋白及酶之间存在显著的共现性（见图5）。这在以下几个方面具有重要意义：
- 通过识别增加阿尔茨海默病风险的基因变异，研究人员有望针对相关药理通路定制治疗方案，从而实现更有效的治疗并理想地减少副作用。
- 了解与阿尔茨海默病病理相关的基因，可以推动针对这些通路进行干预的药物开发。
- 如果发现某些遗传标记是阿尔茨海默病的强预测因子，那么携带这些标记的个体可以得到更密切的监测，并可能在症状出现前接受预防性护理。
- 研究基因变异如何影响药物疗效，可以为深入理解阿尔茨海默病的潜在机制及制定更有效的治疗策略提供宝贵见解。
β-淀粉样蛋白和Tau蛋白是公认的主要药物靶点，而目前研究增长最快的靶点是参与基因表达调控的核蛋白TDP-43，以及血管紧张素转化酶（ACE）（见图6）。
TDP-43聚集体对神经元具有毒性，且在很大比例的阿尔茨海默病患者中均有发现。越来越多的证据表明，TDP-43可能以类似朊病毒的方式传播，在细胞间扩散并可能促进疾病进展。对此，研究人员正在开展大量针对TDP-43的治疗研究：一些旨在防止TDP-43聚集体的形成，另一些旨在分解现有的TDP-43聚集体，还有一些潜在药物旨在保护神经元免受该蛋白毒性作用的损害。
研究人员还发现，ACE可能在大脑炎症（阿尔茨海默病的标志）中发挥作用。针对该酶的靶向研究尚处于早期阶段，但它可能成为药物开发的一个有前景的方向。
药物开发与值得关注的思路
尽管目前尚无治愈阿尔茨海默病的方法，但已有多种药物获批用于延缓其进展，且新的可能性正在研发管线中。例如，胆碱酯酶抑制剂被用于治疗与记忆、思维、语言和判断力相关的症状。目前市场上的药物包括多奈哌齐（Donepezil），即Aricept®。
谷氨酸调节剂是另一类现有的处方药，用于改善记忆、注意力、思维、语言以及执行简单任务的能力。美金刚（Memantine，商品名Namenda®）等谷氨酸调节剂也可与胆碱酯酶抑制剂联合使用进行治疗。
然而，药物开发中最令人振奋的进展在于针对阿尔茨海默病的病理生理机制，而非仅仅针对症状。在研药物正聚焦于β-淀粉样蛋白和Tau蛋白缠结，这可能标志着疾病病因治疗方面的突破性进展。目前仅有一种抗淀粉样蛋白抗体药物获批（仑卡奈单抗Lecanemab），但已有更多药物处于III期临床试验阶段（见表1）。
几种单克隆抗Tau抗体也处于II期临床试验中，尽管其疗效尚待验证，但它们预示了药物开发的新方向。这些疗法有望成为改变疾病进程的治疗手段，而不仅仅是延缓或减轻症状的药物。
表1：阿尔茨海默病抗体疗法正在进行的III期临床试验示例。
阿尔茨海默病研究的未来方向
阿尔茨海默病依然是最具挑战性的疾病之一，随着全球预期寿命的延长，受影响的患者及家庭数量也将随之增加。然而，正如我们的研究所表明的那样，在阿尔茨海默病的多个相关领域，潜在的突破已初现曙光：
- 识别用于早期检测、精准诊断及监测疾病进展的生物标志物
- 药物研发，包括药物重定位和单克隆抗体
- 遗传学与个性化医疗，旨在根据每个人的特定遗传和生物学特征量身定制治疗与干预方案，从而提高疗效并最大限度地减少副作用
- 非药物干预研究，例如通过认知训练、体育锻炼、饮食和生活方式的调整来降低风险因素
阿尔茨海默病的研究前景广阔，在生物标志物、遗传学等领域均有望取得重大突破。通过持续的努力与投入，我们有望改写这一致残性疾病的现状。
如需深入了解神经退行性疾病的概况，请参阅我们近期关于阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症的报告。
本文中的关键数据及图1-6均摘自 Tenchov R, Sasso JM, Zhou QA. Polyglutamine (PolyQ) Diseases: Navigating the Landscape of Neurodegeneration. ChemRxiv. 2024; doi:10.26434/chemrxiv-2024-pt7wp.
