Fentanyl is a synthetic opioid designed for fast-acting pain relief up to 100 times more potent than morphine and 50 times more potent than heroin. Due to its relatively low cost, fentanyl is frequently mixed with other substances including heroin, cocaine, and methamphetamine. Yet even a small amount of fentanyl can be fatal, resulting in unintentional overdoses. Since 2015, fentanyl and its analogs have become the leading cause of drug-related fatalities in the United States.
El fentanilo se ha convertido en una grave crisis de salud pública. Según el Comité Económico Conjunto del Congreso de EE. UU., utilizando la metodología de los CDC, el impacto económico de la crisis de los opioides se estimó en 1,5 billones de dólares en 2020. Esto incluye el tratamiento, la prevención y la aplicación de la ley. No obstante, los nuevos avances científicos pueden ayudar a reducir las muertes futuras mediante la creación de mejores analgésicos, la reducción de los efectos secundarios y el desarrollo de vacunas.
El impacto respiratorio del fentanilo
En el nivel más básico, el fentanilo actúa uniéndose a un grupo de receptores opioides, µOR, en el cerebro. Estos receptores son responsables de la percepción del dolor, el estado de ánimo y la respiración. Cuando el fentanilo se une a estos receptores, puede causar varios efectos, como euforia, confusión y sedación, pero los más peligrosos son la depresión y el paro respiratorio, la pérdida del conocimiento, el coma y la muerte.
La dosis letal de fentanilo (2 mg) es tan pequeña que, en su forma de polvo, su apariencia es menor que la punta de un lápiz. Aún más alarmante es el carfentanilo (un peligroso análogo derivado del fentanilo), que es 100 veces más potente y solo requiere 0,02 mg (el equivalente a unos pocos granos de sal) para ser mortal.
| Fármaco opioide | Dosis letal | Comparativa visual |
| Heroína | 30-100* mg | pequeña cuenta |
| Fentanilo | 2 mg | Punta de lápiz |
| Carfentanilo | 0,02 mg | Granos de sal |
*Las cantidades letales pueden variar según la constitución fisiológica, la duración del consumo y la presencia de otras sustancias
Los análogos económicos y de fácil obtención plantean desafíos
El fentanilo tiene un coste de producción relativamente bajo (aprox. 1000 dólares por kilogramo), pero un alto valor de mercado de unos 50.000 a 110.000 dólares. Esto lo convierte en una droga muy rentable para los delincuentes. Además, el fentanilo es muy fácil de mezclar con otras drogas, como la heroína y la cocaína, lo que puede aumentar su potencia y capacidad adictiva.
Para evitar ser detectados por las autoridades, los traficantes de drogas suelen sintetizar análogos del fentanilo. Estas sustancias son químicamente similares al fentanilo, pero con estructuras ligeramente diferentes, lo que dificulta su identificación y seguimiento.
Se han reportado más de 1.400 análogos del fentanilo en la literatura científica. Esto complica enormemente la labor de las fuerzas de seguridad para seguir el ritmo de las últimas tendencias en la producción de fentanilo.
Los análogos del fentanilo son opioides de gran potencia que se utilizan a menudo en drogas ilícitas. Existen unos 42 análogos del fentanilo catalogados como sustancias controladas. Entre ellos se encuentran el alfentanilo (CAS RN®. 71195-58-9), que es 600 veces más potente que la morfina, y el carfentanilo (CAS RN. 59708-52-0), que es 10.000 veces más potente que la morfina. Otros análogos comunes del fentanilo que pueden provocar sobredosis por drogas ilícitas son el acetilfentanilo, el butirfentanilo y el furanilfentanilo. El carfentanilo es responsable del mayor número de muertes.
Naloxona, el tratamiento actual para las sobredosis
Cuando se ingiere o se administra fentanilo, la mejor forma de prevenir una sobredosis es mediante el uso de naloxona (conocida comercialmente como Narcan), que actualmente está disponible en formato inyectable o en aerosol nasal bajo diversos nombres comerciales. Este fármaco, recientemente aprobado para su venta sin receta, puede revertir rápidamente una sobredosis de fentanilo u otros opioides. Por lo general, una sobredosis provoca sedación, disminuye la frecuencia respiratoria y aumenta la acidosis respiratoria (incapacidad de los pulmones para expulsar el dióxido de carbono). La naloxona sustituye al fentanilo o a sus análogos al unirse a los mismos receptores neurológicos (es decir, los receptores µOR), revirtiendo el efecto del fentanilo en menos de cinco minutos. A diferencia de la morfina, se requiere una dosis casi 10 veces mayor de naloxona para revertir completamente los efectos del fentanilo.
Las futuras vacunas podrían prevenir las sobredosis
- La naloxona es un fármaco capaz de revertir las sobredosis de opioides. Sin embargo, presenta dos desafíos:
- Debe ser administrada por alguien que sea consciente de que la víctima está sufriendo una sobredosis. Debe administrarse lo antes posible tras la sobredosis.
La creación de una vacuna podría ayudar a prevenir las sobredosis antes de que ocurran. Recientemente, los científicos han logrado avances significativos en el desarrollo de vacunas para los trastornos por consumo de opioides. Estas vacunas se diseñan acoplando un hapteno que se asemeja estructuralmente al opioide objetivo (fentanilo, morfina, etc.) con una proteína transportadora capaz de provocar una respuesta inmunológica.
Los anticuerpos producidos mediante la administración de vacunas específicas contra los opioides actúan atrapando el opioide ingerido y evitando que llegue al sistema nervioso central (SNC) y a otros órganos. Esto permite que el organismo evite la activación de las vías de recompensa y el desarrollo de dependencia a la droga. Una ventaja potencialmente atractiva de las vacunas contra los opioides es la mayor duración de acción que confieren los anticuerpos en comparación con otras opciones de tratamiento, como las inyecciones de naltrexona de depósito, lo que podría traducirse en una mejor adherencia al tratamiento por parte del paciente.
Se están investigando activamente vacunas monovalentes y bivalentes contra el fentanilo, el carfentanilo y combinaciones como carfentanilo/fentanilo, heroína/fentanilo y heroína/oxicodona. Estas vacunas pueden suponer una solución más proactiva que podría administrarse a personas en riesgo, personal sanitario y equipos de primera respuesta.
Reducción de los efectos secundarios de futuros analgésicos
En Estados Unidos, el fentanilo está involucrado en más muertes de jóvenes por drogas que la heroína, la metanfetamina, la cocaína, las benzodiacepinas y los medicamentos recetados juntos. El desarrollo de opioides más seguros que reduzcan el riesgo de depresión respiratoria es fundamental. Los avances en nuestra comprensión de los bolsillos de unión, la información estructural y la señalización descendente de los receptores de opioides clave pueden permitir el desarrollo de opioides más seguros y reducir los efectos secundarios no deseados.
Los bolsillos de unión podrían reducir el impacto respiratorio
Durante mucho tiempo se ha especulado que el fentanilo y sus análogos difieren de la morfina y otros agonistas de µOR en su capacidad para reclutar distintas moléculas de señalización descendente. Esta capacidad, denominada señalización sesgada, se consideraba la razón detrás de la mayor potencia de los efectos adversos asociados con el fentanilo y sus análogos.
Los estudios computacionales revelaron que la molécula flexible de fentanilo podía adoptar una postura de unión en el bolsillo de unión de µOR que los análogos de morfinano, rígidos y voluminosos, no podían. Históricamente, se disponía de poca información estructural sobre las interacciones del fentanilo en el µOR.
Esto cambió recientemente cuando un grupo de investigadores utilizó criomicroscopía electrónica para determinar la estructura del µOR unido al fentanilo y a la morfina (Figura 2B). El análisis de esas estructuras reveló que el fentanilo utilizaba un bolsillo de unión secundario cerca del sitio ortostérico que la morfina no podía utilizar. Se demostró que la capacidad del fentanilo para causar depresión respiratoria estaba relacionada con los cambios conformacionales que inducía en el µOR, lo que permitía el reclutamiento de β-arrestina. La β-arrestina es una proteína de señalización cuya activación puede provocar depresión respiratoria.
Selectividad funcional a partir de señales descendentes
Un creciente conjunto de investigaciones demuestra que diferentes opioides pueden tener efectos distintos en el organismo, a pesar de actuar sobre el mismo receptor. Esto se denomina selectividad funcional. Por ejemplo, el opioide lofentanilo tiene más probabilidades de causar depresión respiratoria que el opioide mitraginina pseudoindoxilo. Esto se debe a que el lofentanilo activa preferentemente las vías de señalización descendentes implicadas en la depresión respiratoria, mientras que la mitraginina pseudoindoxilo activa preferentemente las vías implicadas en el alivio del dolor. Esta información recién descubierta sobre la selectividad funcional puede utilizarse para desarrollar nuevos opioides que sean más eficaces para aliviar el dolor y menos propensos a causar efectos secundarios peligrosos.
Perspectivas de futuro
En los últimos años, se ha puesto un mayor énfasis en los esfuerzos de prevención para reducir el número de sobredosis por opioides. Estos esfuerzos incluyen campañas de educación pública, programas de distribución de naloxona e iniciativas policiales para combatir el suministro de opioides. El gobierno federal también ha invertido considerablemente en labores de prevención. La Estrategia Nacional de Control de Drogas de la Casa Blanca (ONDCP) anunció una inversión de 5000 millones de dólares para aumentar el acceso a la atención de salud mental, así como para la prevención y el tratamiento de la adicción a los opioides.
El elevado coste de la adicción y la sobredosis de opioides es un importante desafío de salud pública, y es necesario hacer más para evitar estas tragedias. Los esfuerzos actuales para concienciar sobre los peligros del fentanilo, hacer que la naloxona esté más disponible e interrumpir el flujo de esta droga hacia Estados Unidos pueden acelerarse gracias a los avances científicos emergentes que podrían conducir a nuevas formulaciones de fármacos, menos efectos secundarios y vacunas para una protección proactiva.
