芬太尼是一种合成阿片类药物，旨在提供快速止痛效果，其效力比吗啡强 100 倍，比海洛因强 50 倍。由于成本相对较低，芬太尼常被掺入海洛因、可卡因和甲基苯丙胺等其他物质中。然而，即使是极少量的芬太尼也可能致命，导致意外过量中毒。自 2015 年以来，芬太尼及其类似物已成为美国药物相关死亡的首要原因。
芬太尼已成为一场重大的公共卫生危机。根据美国国会联合经济委员会采用美国疾控中心（CDC）方法论得出的数据，2020 年阿片类药物危机造成的经济影响估计达 1.5 万亿美元。这包括治疗、预防和执法方面的支出。然而，新的科学进展可以通过研制更好的止痛药、减少副作用以及开发疫苗来帮助减少未来的死亡人数。
芬太尼对呼吸系统的影响
从最基本的层面来看，芬太尼通过与大脑中的一组阿片受体（µOR）结合发挥作用。这些受体负责感知疼痛、调节情绪和控制呼吸。当芬太尼与这些受体结合时，会引起多种反应，包括欣快感、意识模糊和镇静，但最危险的影响是呼吸抑制和呼吸停止、意识丧失、昏迷甚至死亡。
芬太尼的致死剂量（2 毫克）极小，以粉末形式呈现时，其外观比铅笔尖还要小。更令人担忧的是卡芬太尼（一种源自芬太尼的危险类似物），其效力强 100 倍，仅需 0.02 毫克（相当于几粒盐）即可致命。
| 阿片类药物 | 致死剂量 | 对比图示 |
| 海洛因 | 30-100* 毫克 | 小珠 |
| 芬太尼 | 2 毫克 | 铅笔尖 |
| 卡芬太尼 | 0.02 毫克 | 几粒盐 |
*致死剂量会因生理构成、使用时长及其他混合物质的不同而有所差异
廉价且易于获取的类似物带来了严峻挑战
芬太尼的生产成本相对较低（每公斤约 1000 美元），但其黑市价值却高达 50,000 至 110,000 美元。这使其成为犯罪分子牟取暴利的毒品。此外，芬太尼极易与其他毒品（如海洛因和可卡因）混合，从而增强其药效并提高成瘾性。
为了逃避执法部门的侦查，毒贩经常合成芬太尼类似物。这些药物在化学结构上与芬太尼相似，但略有不同，这使得它们更难被识别和追踪。
科学文献中已报道了超过 1,400 种芬太尼类似物。这使得执法部门很难跟上芬太尼生产的最新趋势。
芬太尼类似物是常用于非法毒品中的强效阿片类药物。目前约有 42 种芬太尼类似物被列为受管制物质。其中包括药效是吗啡 600 倍的阿芬太尼（CAS RN®：71195-58-9），以及药效是吗啡 10,000 倍的卡芬太尼（CAS RN：59708-52-0）。其他可能导致非法药物过量的常见芬太尼类似物包括乙酰芬太尼、丁酰芬太尼和呋喃芬太尼。其中，卡芬太尼导致的死亡人数最多。
纳洛酮：当今的药物过量治疗方案
当发生芬太尼摄入或接触时，预防药物过量的最佳措施是使用纳洛酮（商品名为 Narcan）。目前，纳洛酮有多种商品名的注射剂或鼻喷雾剂可供选择。这种近期获批的非处方药可以迅速逆转芬太尼或其他阿片类药物的过量反应。通常，药物过量会导致镇静、呼吸频率下降并加重呼吸性酸中毒（肺部无法排出二氧化碳）。纳洛酮通过与芬太尼或其类似物竞争相同的神经受体（即 µOR）来将其置换，从而在不到五分钟内逆转芬太尼的作用。与吗啡不同，完全逆转芬太尼的作用需要近 10 倍剂量的纳洛酮。
未来的疫苗接种有望预防药物过量
- 纳洛酮是一种可以逆转阿片类药物过量的药物，但它面临两个挑战：
- 它需要由意识到受害者药物过量的人员进行施用，且必须在药物过量发生后尽快施用。
研发疫苗有助于在药物过量发生前进行预防。近期，科学家们在开发针对 阿片类药物使用障碍的 疫苗方面取得了重大 进展。这些疫苗的设计原理是将结构上类似于目标阿片类药物（如芬太尼、吗啡等）的半抗原与能够引发免疫反应的载体蛋白偶联。
通过接种阿片类药物特异性疫苗产生的抗体，能够捕获摄入的阿片类药物，防止其进入中枢神经系统 (CNS) 及其他器官。这使人体能够避免奖励通路的激活，从而防止对药物产生依赖。阿片类药物疫苗的一个潜在优势在于，相比于 纳曲酮长效 注射剂等其他阿片类药物治疗方案，抗体能提供更长的作用时间，这可能有助于提高患者的依从性。
针对 芬太尼、卡芬太尼以及卡芬太尼/芬太尼、海洛因/芬太尼和海洛因/羟考酮等组合的单价和双价阿片类药物疫苗正在积极研发中。这些疫苗可以作为一种更主动的解决方案，用于高危人群、医护人员和急救人员。
减少未来止痛药的副作用
在美国，芬太尼导致的青少年药物死亡人数超过了海洛因、冰毒、可卡因、苯二氮卓类药物和处方药的总和。开发能降低呼吸抑制风险的更安全阿片类药物至关重要。深入了解关键阿片受体的结合口袋、结构信息及下游信号传导，或将助力开发更安全的阿片类药物并减少不良副作用。
结合口袋或可降低呼吸影响
长期以来，人们推测芬太尼及其类似物与吗啡及其他 µOR 激动剂在招募下游信号分子方面存在差异。这种被称为偏向性信号传导的能力，被认为是芬太尼及其类似物副作用更强的原因。
计算研究表明，灵活的芬太尼分子能在 µOR 的结合口袋中采取一种刚性且庞大的吗啡喃类似物无法采取的结合姿态。此前，关于芬太尼与 µOR 相互作用的结构信息十分有限。
这一情况近期有所改变，一组研究人员利用冷冻电镜确定了 µOR 与芬太尼及吗啡结合的结构（图 2B）。结构分析显示，芬太尼利用了正构位点附近的一个吗啡无法利用的二级结合口袋。研究证明，芬太尼导致呼吸抑制的能力与其诱导 µOR 构象变化从而招募 β-抑制蛋白有关。β-抑制蛋白是一种激活后可能导致呼吸抑制的信号蛋白。
源自下游信号的功能选择性
越来越多的研究表明，不同的阿片类药物即使作用于同一受体，对人体的影响也各不相同。这被称为功能选择性。例如，阿片类药物洛芬太尼比帽柱木碱伪吲哚更易引起呼吸抑制。这是因为洛芬太尼优先激活与呼吸抑制相关的下游信号通路，而帽柱木碱伪吲哚则优先激活与镇痛相关的下游信号通路。这些关于功能选择性的新发现，可用于开发镇痛效果更好且危险副作用更少的阿片类药物。
展望未来
近年来，预防工作日益受到重视，旨在减少阿片类药物过量死亡人数。这些努力包括公众教育活动、纳洛酮分发计划以及针对阿片类药物供应的执法行动。联邦政府也加大了对预防工作的投入。白宫国家药物管制政策办公室（ONDCP）宣布投入 50 亿美元，用于扩大心理健康护理服务，并预防和治疗阿片类药物成瘾。
阿片类药物成瘾和过量带来的高昂代价是一项重大的公共卫生挑战，必须采取更多措施来防止此类悲剧。通过新兴的科学突破，我们有望开发出新型药物制剂、减少副作用并研制预防性疫苗，从而加速提高公众对芬太尼危害的认识，扩大纳洛酮的普及范围，并阻断该药物流入美国。
