人体における「もう一つの臓器」としての腸内細菌叢
人体には、主に細菌をはじめ、ウイルス、原生動物、真菌、古細菌など、膨大な数の微生物が共生しており、これらは総称してマイクロバイオームと呼ばれます。腸内細菌叢（腸内フローラ、マイクロバイオーム）とは、ヒトや動物の消化管内に生息する微生物のことです。一部の細菌は病気と関連していますが、健康の多くの側面において極めて重要な役割を果たす細菌も存在します。実際、人体にはヒトの細胞数（約30兆個）を上回る約40兆個もの細菌細胞が存在しています。これらの微生物の総重量は脳の重さとほぼ同等です。これらは人体における「もう一つの臓器」として機能し、健康維持に多大な役割を果たしています。腸内細菌叢の集合ゲノムは、人体に含まれるヒトDNAの100倍以上の量に達します。この膨大な遺伝的ポテンシャルを考慮すると、腸内細菌叢は人体における事実上すべての生理学的プロセスに関与していると考えられます。腸内細菌はいくつかの精神疾患と関連しており、うつ病、双極性障害、統合失調症、自閉症などの様々な精神疾患を抱える患者において、腸内微生物の構成に有意な変化が見られることが明らかになっています。
2000年以降、ヒトの健康、特に精神的健康に関連する腸内細菌叢への関心は飛躍的に高まっています。これはCAS Content CollectionTMでの検索結果からも明らかです。現在、精神的健康と腸内細菌叢に関する論文は7,000件を超えています（図1）。
赤ちゃんは誕生時に最初の微生物を受け取ります。ヒト腸内細菌叢の発達
一般的に、子宮内は無菌環境であり、細菌の定着は出生時に始まると考えられています。新生児のマイクロバイオームは分娩方法によって異なり、経腟分娩の乳児は母親の腟内マイクロバイオームに似た構成を、帝王切開の乳児は母親の皮膚マイクロバイオームに似た構成を示します。その他、早産や授乳方法など、新生児のマイクロバイオームの発達には様々な要因が影響します。成人期を通じて腸内細菌叢の構成を決定する最大の要因は食事であると考えられています。食事内容の変化に応じて、マイクロバイオームの構成は急速に変化します。その特徴的なパターンは植物性食品中心の食事と動物性食品中心の食事の間で顕著に見られます。腸内細菌叢の発達と変化には、他にも多くの要因が影響します。CAS Content Collectionでの検索によると、腸内細菌叢の構成に影響を与える要因として、食事に次いで2番目に重要なのがストレスへの曝露です。CAS Content Collection。その他の要因には、分娩方法や乳児の授乳方法、環境条件、薬剤、ライフサイクルの段階や様式、併存疾患、医療処置などが含まれます（図2）。機能的な構成や代謝活性の不均衡、あるいは局所的な分布の変化によって引き起こされる微生物叢の恒常性の乱れは「ディスバイオシス（腸内細菌叢の不均衡）」と呼ばれ、微生物のバランスの崩れや不適応を示しています。
腸内細菌叢の構成に対する食事の重要な役割と、健康に対する腸内細菌叢の不可欠な影響が認識されるようになった今、「腸内細菌を良好に保つために推奨される食事とは何か」という大きな問いが残されています。特定の病気の治療法として特定の食品を推奨する決定的な答えは存在しませんが、いくつかの主要なガイドラインが明らかになっています。高食物繊維食は、腸内細菌叢に特異的な影響を与えます。食物繊維は、結腸に生息する微生物の酵素によってのみ消化・発酵されます。発酵の結果として短鎖脂肪酸が放出され、結腸内のpHが低下します。この強い酸性環境が、生存可能な微生物の種類を決定します。pHが低下することで、クロストリジウム・ディフィシルなどの特定の有害な細菌の増殖が抑制されます。イヌリン、デンプン、ガム質、ペクチン、フラクトオリゴ糖などの高食物繊維食品は、有益な微生物の栄養源となるため「プレバイオティクス」として知られるようになりました。一般的に、こうしたプレバイオティクス繊維は、果物、野菜、豆類、そして小麦、オート麦、大麦などの全粒穀物に豊富に含まれています。もう一つの非常に有益な食品群は「プロバイオティクス」であり、これは消化器系に良い影響を与え、腸内細菌叢をさらに改善する可能性のある生きた細菌です。これには、ケフィア、生きた活性菌を含むヨーグルト、漬物、コンブチャ（紅茶キノコ）、キムチ、味噌、ザワークラウトなどの発酵食品が含まれます。
腸内細菌叢を構成する細菌
ヒトの腸内細菌叢は、多くの「門」と呼ばれるグループに分類されます。腸内細菌叢は主に、フィルミクテス門、バクテロイデス門、アクチノバクテリア門、プロテオバクテリア門の4つの主要な門で構成されており、その中でもフィルミクテス門とバクテロイデス門が腸内細菌叢の90%を占めています。細菌の大部分は消化管内に存在し、その多くは大腸に生息する偏性嫌気性菌です（図3）。
脳腸相関 ― 「第二の脳」としての腸内細菌叢
腸と脳が常に双方向で通信を行っており、その主要な構成要素として微生物とその代謝産物が関与していることは、現在では十分に確立された事実です。マイケル・ガーションは1999年の著書の中で、消化器系を「第二の脳」と呼びました。当時、科学者たちはヒトの腸と脳が絶えず対話しており、腸内微生物が脳機能を著しく調節していることに気づき始めていました。
現在では、腸内細菌叢が神経系、内分泌系、免疫系を介して中枢神経系と通信し、それによって脳機能を制御しているという考えが一般的です。研究により、不安、気分、認知、痛みの調節において腸内細菌叢が実質的な役割を果たしていることが実証されています。したがって、新たに提唱されている「微生物・腸・脳相関」という概念は、腸内細菌叢の調節が中枢神経系疾患の新たな治療法を開発するための効果的な戦略となり得ることを示唆しています。
腸内細菌叢とCOVID-19
近年、COVID-19患者における腸内細菌叢の構成とサイトカインや炎症マーカーのレベルとの間に相関関係があることが報告されています。COVID-19。腸内細菌叢は、宿主の免疫応答を調節することでCOVID-19の重症度に影響を与えていると考えられています。さらに、腸内細菌叢の乱れは疾患が治癒した後も症状が持続する要因となる可能性があり、腸内微生物が炎症やCOVID-19にどのように関与しているかを解明する必要性が強調されています。
腸内微生物由来の神経活性代謝物
腸内細菌叢と脳の相関（腸脳相関）の異常は、神経疾患の病態生理における重要な因子として浮上しており、腸内微生物の代謝産物が持つ神経活性の解明に向けた研究が急速に進んでいます。主要な神経活性を持つ腸内微生物代謝産物は以下の通りです。
神経伝達物質
腸内細菌叢は、脳の活動を調節する神経伝達物質を産生します。中枢神経系の神経伝達物質の大部分は消化管内にも存在し、腸の運動、分泌、細胞シグナル伝達の調節といった局所的な作用を担っています。腸内細菌叢の構成菌の中には神経伝達物質を合成するものがあり、例えば乳酸菌やビフィズス菌はGABAを、大腸菌はセロトニンやドーパミンを、乳酸菌はアセチルコリンを産生します。（図4）これらは迷走神経を介して脳にシグナルを送ります。
短鎖脂肪酸
短鎖脂肪酸は、食事由来の炭水化物が盲腸や結腸で嫌気性発酵されることで生成される小さな有機化合物であり、他の細菌の栄養源となるとともに、大腸で容易に吸収されます。短鎖脂肪酸は消化器系、免疫系、中枢神経系の機能に関与していますが、行動への影響については様々な見解が存在します。腸内細菌叢によって産生される最も豊富な3種類の短鎖脂肪酸は、酢酸、酪酸、プロピオン酸です（図5）。マウスを用いた実験では、これらの投与がうつ症状を緩和することが示されています。食事性繊維を発酵させて短鎖脂肪酸を産生するグラム陽性嫌気性菌には、フェカリバクテリウム属やコプロコッカス属の細菌があります。フェカリバクテリウム属は腸内に多く存在する微生物であり、うつ病を含む様々な疾患において重要な免疫学的役割と臨床的意義を持っています。
トリプトファン代謝物
トリプトファンはタンパク質合成に関与する必須アミノ酸です。細菌の酵素（トリプトファナーゼ）による代謝分解を経て、セロトニン、キヌレニン、インドールなど、気分調節作用を持つことが知られている神経活性分子が生成されます（図6）。食事によるトリプトファンの摂取はヒトの中枢神経系におけるセロトニン濃度を調節し、トリプトファンの欠乏はうつ病を悪化させることが明らかになっています。
乳酸
乳酸（図6）は、主に乳酸菌（L. lactis、L. gasseri、L. reuteriなど）、ビフィズス菌、プロテオバクテリアによる食事性繊維の発酵から生成される有機酸です。乳酸塩は一部の細菌種によって短鎖脂肪酸に変換され、短鎖脂肪酸プール全体に寄与します。乳酸は血流に吸収され、血液脳関門を通過することができます。乳酸は脳内の中枢神経シグナル伝達において重要な役割を担っています。グルタミン酸に代謝される能力があるため、ニューロンのエネルギー基質として利用されます。また、シナプス可塑性に寄与し、記憶形成の引き金にもなります。
ビタミン
ラクトバチルス属やビフィドバクテリウム属など、腸内の多くの細菌は、大腸での代謝の一部としてビタミン（特にB群およびビタミンK）を合成します。ヒトはビタミンの産生を腸内細菌叢に依存しています。ビタミンは、脳を含む人体における多種多様な生理学的プロセスに遍在する重要な微量栄養素です。能動輸送体によって血液脳関門を通過します。中枢神経系において、その役割はエネルギー恒常性から神経伝達物質の産生にまで及びます。ビタミン欠乏は神経機能に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。葉酸（ビタミンB9）は微生物由来のビタミンであり、うつ病の病理に深く関与していることが広く知られています。
近年、革新的な治療法として糞便微生物移植が臨床試験で試みられ、非常に有望な治療効果が示されています。過去5年間で、CASコンテンツコレクションには糞便移植に関連する文献が毎年約1,000件登録されています。例えば、抗生物質に反応しない再発性クロストリディオイデス・ディフィシル感染症の80〜90%を、糞便微生物移植が治癒できることが報告されています。様々な疾患の潜在的な治療法として研究が進む糞便微生物移植を用いた臨床試験の独自の意義について、早急な検討が必要です。
現在、消化管微生物叢を介した腸脳相関の調節に関する研究は、最先端の革新的な科学分野として台頭しています。利用可能なデータの大部分は基礎科学や動物モデルに基づいており、ヒトへの効果的な介入にそのまま適用できるとは限りません。そのため、栄養学やライフスタイル医学におけるパーソナライゼーションの理想を体現する、特定のプレバイオティクス化合物やプロバイオティクス株の個別処方には、依然として期待が寄せられています。微生物叢の機能と宿主・微生物相互作用のメカニズムを解明する継続的な取り組みにより、健康と疾患における微生物叢の役割への理解が深まるでしょう。
うつ病、不安症、PTSDに苦しむ数百万の人々を助けるための新たなトレンドやアプローチの詳細については、サイケデリックスとその治療的アプローチとしての進展に関するブログをご覧ください。
