mRNAワクチンの成功物語
メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンは、COVID-19パンデミックの経過を大きく変え、数百万人の命を救った役割から、多くの人にとって馴染み深い概念となっています。しかし、これは新しい発見ではありません。実際、mRNAの治療薬としての可能性は、1980年代にまで遡ります。当時、mRNAを脂質小胞を介して標的に送達することで、医薬品として利用できるのではないかという仮説が立てられました。それ以来、mRNAワクチンはジカ熱、狂犬病、インフルエンザ、サイトメガロウイルスなど、さまざまな病原体を標的とするよう設計されてきました。以下の図1は、細胞性免疫および抗体介在性免疫を誘導するためのmRNAワクチンの作用機序を示しています。
宿主に免疫反応を刺激する抗原タンパク質を直接導入する従来のワクチンアプローチとは対照的に、mRNAワクチンは疾患特異的な抗原をコードするmRNAを導入し、宿主細胞のタンパク質合成機構を利用して抗原を産生させ、免疫反応を引き出します。体内でこれらの外来抗原が産生されることで、免疫系はウイルス抗原を認識・記憶し、同じ抗原を持つウイルスによる将来の感染を撃退する準備が整います。
mRNAワクチンがどのように私たちの体の細胞を利用してCOVID-19に対する免疫を獲得するのか、この動画でご覧ください。
mRNAワクチン：長く険しい道のり
COVID-19と闘うためのmRNAワクチン技術の応用が成功したのは、生化学者、免疫学者、発生生物学者による先駆的な研究があったからこそです。しかし、成功への道のりは長く険しく、何十年にもわたる行き止まりや技術をめぐる論争がありました。研究者たちは当初、mRNAの不安定さゆえにその扱いに苦労していましたが、この課題は脂質ナノ粒子（LNP）の開発によって大きく克服されました。mRNAをこれらの保護的な小さな脂質の泡に封入することで、分解されることなく細胞内の適切な場所に送り届けることが可能になったのです。
mRNAワクチンの初期の研究は有望視されていましたが、ワクチンプラットフォームの最適化とスケールアップにかかるコストが、大規模展開の大きな制約要因となっていました。鳥インフルエンザ用ワクチンを含む初期のmRNAワクチン開発・商業化の試みは、製造上の課題により断念されました。鳥インフルエンザ用ワクチン。多くのワクチン候補は臨床試験に進むことなく、シャイアー（Shire）やノバルティス（Novartis）といった企業は、mRNAワクチンのポートフォリオを売却しました。企業は、この技術に経済的な可能性を見出せなかったのです。
COVID-19 mRNAワクチンの台頭
COVID-19パンデミックは、ワクチン開発に大きな影響を与えました。突然、mRNAは新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）を治療するためのワクチンとして、迅速かつ成功裏に展開されました。組織的な研究努力を通じて、2つのmRNAワクチン候補がCOVID-19と闘うための緊急承認を迅速に取得しました。これらのワクチンは、従来のワクチンに比べて以下のような利点を提供しました。
- B細胞およびT細胞の両方の免疫反応を誘導することによる、特異性と有効性の向上。
- インビトロ（in vitro）転写（IVT）による、細胞フリー環境での大量生産の容易さ。これにより、開発の迅速化、製造プロセスの簡素化、コスト効率の高い製造が可能になりました。
- 安全性における利点。具体的には、宿主細胞のゲノムへの組み込みがなく、DNAとの相互作用もないため宿主に対する変異原性のリスクがないこと、ウイルス粒子が形成されないこと、そして抗原の発現が一過性であるため体内での持続性が限定的であることです。
COVID-19パンデミック期間中、世界中の科学者が結集した努力により、mRNAワクチンの開発は加速し、初期の研究を阻んでいた課題を克服することができました。パンデミックから得られた知見は、ワクチン技術の分野において、またRNAアプローチを用いた将来のワクチン設計を探求する上で、貴重な財産となるでしょう。
mRNAワクチンのパイプライン
COVID-19 mRNAワクチンの成功を追い風に、約90社の主要開発企業が、多種多様な病原体を標的としたmRNAワクチン候補の開発に取り組んでいます。モデルナ社だけでも、エプスタイン・バール・ウイルス、サイトメガロウイルス、季節性インフルエンザ、RSウイルスに対抗するmRNAワクチンを開発中です。さらに、単純ヘルペスウイルス、多発性硬化症、がん、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）を対象としたmRNAワクチンの開発計画も進行しています。初のmRNAベースのマラリアワクチンの臨床試験も今年開始される予定であり、長年放置されてきたこの疾患の克服が期待されています。この技術の応用範囲は、まさに無限の可能性を秘めています。
現在のパイプラインを見ると、研究者たちは修飾型、非修飾型、自己増幅型mRNAなど、多様なmRNA技術フォーマットを模索していることがわかります。mRNAを標的へ届ける手法としてはLNP製剤が依然として主流ですが、カチオン性ナノエマルションやポリマーといった代替の送達媒体も研究されています。開発者らは、これらの新しい製剤が安定性、効力、免疫原性、価数の面で利点をもたらすと期待しています。しかし、mRNAワクチン候補の約4分の3が前臨床・探索段階にあるため、これらの新技術が臨床試験でどのような成果を上げるのかが判明するには、まだ数年を要するでしょう。
次世代に向けたmRNAワクチンの最適化
mRNAワクチン分野は近年進歩を遂げましたが、プロセス開発におけるいくつかの課題は依然として残されています。例えば、プラスミドDNAの供給、in vitro（試験管内）転写およびカプセル化プロセスの複雑さ、mRNAの不純物プロファイルのばらつき、そして超低温保存の必要性などが挙げられます。
継続的なイノベーションの必要性を裏付ける要因は他にもあります。（COVID-19で見られたような）ウイルス変異株出現のリスクや、SARS-CoV-2ワクチン接種者における高用量投与の必要性と、それに伴う注射部位反応などがその例です。
安定性
重要な特性であるにもかかわらず、LNP-mRNAやタンパク質-mRNA複合体といったmRNA医薬品の安定性プロファイルに関する研究は、これまでほとんど行われてきませんでした。現在、mRNAの完全性に対する凍結乾燥の影響を調査する研究がいくつか進められています。その他のアプローチとして、mRNAの噴霧乾燥や、mRNAを封入した凍結乾燥液滴である「LyoSpheres」の生成などが挙げられます。この分野の研究は、将来的にmRNAワクチンを大規模に展開する上で極めて重要となるでしょう。
コスト
前述の通り、コストはmRNAワクチン開発初期における主要な制約要因であり、今後も重要な検討事項であり続けるでしょう。現在、ワクチン製造には比較的多くのRNAが必要とされており、これは時間とコストを要するだけでなく、潜在的な副作用のリスクを高める要因にもなります（詳細は後述）。さらに、-70℃という超低温保存はコストがかさみ、流通拠点やワクチン接種会場には通常備わっていない特殊な冷凍庫が必要となります。研究者らは、mRNAワクチンの製造インフラや原材料への投資が進むことで、いずれこれらのワクチンのコストも低下すると予測しています。
投与量の低減
RNAの投与量を減らすという課題を克服する一つの方法は、自己増幅型RNAの使用です。
構造は従来のRNAと似ていますが、はるかに大きく、細胞内に送達されると元のRNA鎖を増幅させるレプリカーゼをコードします。その結果、最小限のRNA投与量でタンパク質を大量に産生できるため、コストと効率の面でさらなる利点が得られます。ただし、分子サイズが大きくなることが送達に与える影響が、潜在的な課題の一つです。
mRNAワクチンは長年使用されてきましたが、世界的なパンデミックの到来まで、その臨床的潜在能力は十分に活用されていませんでした。ここ数年で大きな進歩を遂げた今、次世代のmRNAワクチンを製造するために何が必要かは明確です。今後の動向に注目してください。
mRNAワクチンを超えた治療の世界
mRNAワクチン以外のRNA由来治療薬の世界については、当社のインサイトレポート「RNA由来医薬品：研究トレンドと開発のレビュー」をご覧ください。医学におけるRNAの応用や、化学修飾およびナノテクノロジーがどのようにRNA医薬品の送達と有効性を高めるかについて解説しています。
