mRNA 疫苗的成功故事
信使 RNA (mRNA) 疫苗对许多人来说是一个熟悉的概念，这归功于它们在显著改变 COVID-19 疫情进程和挽救数百万生命方面所发挥的作用。然而，它们并非一项新发现。事实上，mRNA 的治疗潜力可以追溯到 20 世纪 80 年代，当时人们推测，如果通过脂质微滴将 mRNA 递送至靶点，它就可以作为药物使用。自那时起，mRNA 疫苗已被设计用于针对多种病原体，包括寨卡病毒、狂犬病毒、流感病毒和巨细胞病毒。下图 1 概述了 mRNA 疫苗诱导细胞免疫和抗体介导免疫的作用机制。
与直接引入抗原蛋白以刺激宿主免疫反应的传统疫苗方法不同，mRNA 疫苗引入了编码疾病特异性抗原的 mRNA，并利用宿主细胞的蛋白质合成机制来产生抗原，从而引发免疫反应。这些外源抗原在体内的产生，使免疫系统能够识别并记忆这种病毒抗原，从而为抵御未来由携带相同抗原的病毒引起的感染做好准备。
观看此视频，了解 mRNA 疫苗如何利用我们人体的细胞产生针对 COVID-19 的免疫力。
mRNA 疫苗：漫长而曲折的道路
如果没有生物化学家、免疫学家和发育生物学家的开创性工作，mRNA 疫苗技术在抗击 COVID-19 中的成功应用将是不可能的。但成功之路漫长而曲折，经历了数十年的死胡同和技术争议。研究人员最初发现 mRNA 技术因其不稳定性而难以应用：这一挑战在脂质纳米颗粒 (LNP)的开发中得到了很大程度的克服。将 mRNA 包裹在这些具有保护作用的小脂质泡中，使其能够被输送到细胞内的正确位置而不发生降解。
While initial studies into mRNA vaccines looked promising, the cost of optimizing and upscaling vaccine platforms was a major limiting factor to large-scale rollout. Early attempts to develop and commercialize mRNA vaccines were abandoned due to manufacturing challenges, including a vaccine for avian influenza. Many of the candidate vaccines never progressed to in-human studies, and companies such as Shire and Novartis sold their mRNA vaccine portfolios. Companies could not see the economic potential in the technology.
COVID-19 mRNA 疫苗的兴起
COVID-19 疫情对疫苗开发产生了巨大影响。mRNA 突然被迅速且成功地部署为治疗新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 的疫苗。通过协调一致的研究工作，两种 mRNA 候选疫苗迅速获得紧急批准以抗击 COVID-19。这些疫苗相较于传统疫苗具有多项优势，包括：
- 通过诱导 B 细胞和 T 细胞免疫反应，提高了特异性和有效性。
- 通过体外转录 (IVT) 在无细胞环境中大规模生产的简便性，这实现了更快的开发、简化的生产流程以及更具成本效益的制造
- 安全性优势，即不会整合到宿主细胞基因组中，且不与 DNA 发生相互作用（因此对宿主没有突变风险），不会形成病毒颗粒，且抗原表达是瞬时的（限制了其在体内的持久性）。
COVID-19 疫情期间全球科学家的共同努力加速了 mRNA 疫苗的开发，并帮助我们克服了阻碍早期研究的挑战。从疫情中获得的知识将对疫苗技术领域以及利用 RNA 方法进行未来疫苗设计的探索具有宝贵价值。
mRNA 疫苗研发管线
得益于新冠mRNA疫苗的成功，约有 90家领先开发商 正在针对多种病原体研发mRNA候选疫苗。仅Moderna一家公司就在开发mRNA疫苗，旨在对抗EB病毒、巨细胞病毒、季节性流感和呼吸道合胞病毒。针对单纯疱疹病毒、多发性硬化症、癌症和人类免疫缺陷病毒的mRNA疫苗研发计划也已提上日程。针对 首款基于mRNA的疟疾疫苗 的临床试验将于今年启动，有望攻克这一长期被忽视的疾病。该技术的应用前景似乎不可限量。
纵观 研发管线，研究人员正在探索多种mRNA技术形式，包括修饰型、非修饰型和自扩增mRNA。虽然脂质纳米颗粒（LNP）制剂仍是将mRNA递送至靶点的最主流方法，但阳离子纳米乳剂和聚合物等替代性递送载体也在探索之中。开发人员认为，这些新制剂有望在稳定性、效力、免疫原性和价数方面带来优势。然而，由于约 四分之三的mRNA候选疫苗仍处于临床前/探索性开发阶段，这些新技术在临床试验中的表现还需数年时间才能见分晓。
优化mRNA疫苗以供未来使用
尽管mRNA疫苗领域近年来取得了长足进步，但 仍存在若干工艺开发挑战，例如质粒DNA供应、体外转录和封装过程的复杂性、mRNA杂质谱的差异，以及对超低温储存的需求。
其他因素也强化了持续创新的必要性，例如病毒变异带来的潜在风险（如新冠病毒所示），以及针对SARS-CoV-2疫苗接种者所需的高剂量给药及其随后的 注射部位反应。
稳定性
尽管稳定性是一项重要属性，但针对mRNA药物产品（如LNP-mRNA和蛋白质-mRNA复合物）稳定性特征的研究却寥寥无几。目前已有若干研究探讨了冷冻干燥对mRNA完整性的影响。其他方法还包括mRNA喷雾干燥和生成LyoSpheres（含mRNA的冷冻干燥液滴）。这一研究领域对于未来大规模部署mRNA疫苗至关重要。
成本
如前所述，成本是mRNA疫苗早期发展的主要制约因素，且未来仍将是一个重要考量。目前，生产疫苗需要相对大量的RNA，这不仅耗时耗资，还增加了潜在副作用的可能性（稍后详述）。此外，-70°C的超低温储存成本高昂，需要配备分发点或疫苗接种中心通常不具备的专用冷柜。研究人员预测，随着对mRNA疫苗制造基础设施和原材料投入的增加，其成本终将降低。
降低剂量
应对RNA剂量降低挑战的一种方法是使用 自扩增RNA。
其结构与普通RNA相似但体积更大，编码一种复制酶，可在进入细胞后实现原始RNA链的扩增。这能以极低的RNA剂量产生更高产量的蛋白质，从而带来额外的成本和效率优势。然而，分子大小及其对递送的影响是一个潜在问题。
mRNA疫苗已使用多年，但其临床潜力直到全球大流行才得以释放。短短几年内，该领域已取得实质性进展。新一代mRNA疫苗的研发需求已十分明确。敬请关注后续进展。
mRNA疫苗之外的治疗世界
欲了解mRNA疫苗之外的RNA衍生疗法，请参阅我们的洞察报告“RNA衍生药物：研究趋势与发展综述”，该报告探讨了RNA在医学中的应用，以及化学修饰和纳米技术如何增强RNA药物的递送与疗效。
