A história de sucesso das vacinas de mRNA
As vacinas de RNA mensageiro (mRNA) são um conceito familiar para muitos, devido ao seu papel na alteração substancial do curso da pandemia de COVID-19 e na prevenção de milhões de mortes. No entanto, elas não são uma descoberta recente. Na verdade, o potencial terapêutico do mRNA remonta à década de 1980, quando se levantou a hipótese de que o mRNA poderia ser usado como medicamento ao ser entregue a um alvo por meio de gotículas lipídicas. Desde então, as vacinas de mRNA foram projetadas para atingir uma variedade de patógenos, incluindo zika, raiva, influenza e citomegalovírus. A Figura 1 abaixo descreve o mecanismo de ação das vacinas de mRNA para induzir imunidade mediada por células e anticorpos.
Ao contrário das abordagens convencionais de vacinas, que introduzem diretamente proteínas antigênicas que estimulam uma resposta imune no hospedeiro, as vacinas de mRNA introduzem a codificação de mRNA para um antígeno específico da doença e aproveitam a maquinaria de síntese proteica das células do hospedeiro para produzir antígenos que desencadeiam uma resposta imune. A produção desses antígenos estranhos dentro do corpo prepara o sistema imunológico para reconhecer e memorizar esse antígeno viral, deixando-o pronto para combater futuras infecções causadas por um vírus com o mesmo antígeno.
Assista a este vídeo para ver como uma vacina de mRNA usa as células do nosso corpo para gerar imunidade contra a COVID-19.
Vacina de mRNA: o longo e sinuoso caminho
A aplicação bem-sucedida da tecnologia de vacinas de mRNA para combater a COVID-19 não teria sido possível sem o trabalho pioneiro de bioquímicos, imunologistas e biólogos do desenvolvimento. Mas o caminho para o sucesso foi longo e sinuoso, com décadas de becos sem saída e disputas sobre a tecnologia. Inicialmente, os pesquisadores acharam a tecnologia de mRNA difícil de trabalhar devido à sua instabilidade: um desafio que foi amplamente superado com o desenvolvimento de nanopartículas lipídicas (LNPs). Encapsular mRNAs dentro dessas pequenas bolhas de gordura protetoras permite que eles sejam transportados para o local certo nas células sem se degradarem.
Embora os estudos iniciais sobre vacinas de mRNA parecessem promissores, o custo de otimização e ampliação das plataformas de vacinas foi um fator limitante importante para a implementação em larga escala. As primeiras tentativas de desenvolver e comercializar vacinas de mRNA foram abandonadas devido a desafios de fabricação, incluindo uma vacina para gripe aviária. Muitas das vacinas candidatas nunca avançaram para estudos em humanos, e empresas como Shire e Novartis venderam seus portfólios de vacinas de mRNA. As empresas não conseguiam ver o potencial econômico da tecnologia.
A ascensão da vacina de mRNA contra a COVID-19
A pandemia de COVID-19 teve um grande impacto no desenvolvimento de vacinas. De repente, o mRNA foi rápida e bem-sucedidamente implantado como uma vacina para tratar o novo coronavírus, SARS-CoV-2. Por meio de um esforço de pesquisa coordenado, duas vacinas candidatas de mRNA receberam rapidamente aprovação emergencial para combater a COVID-19. Essas vacinas ofereceram várias vantagens sobre as vacinas convencionais, incluindo:
- Maior especificidade e eficácia resultantes da indução de respostas imunes de células B e T.
- Facilidade de produção em grandes quantidades em um ambiente livre de células por in vitro transcrição (IVT), o que permite um desenvolvimento mais rápido, um processo de produção simplificado e uma fabricação com melhor custo-benefício
- Vantagens de segurança, nomeadamente a ausência de integração no genoma da célula hospedeira e nenhuma interação com o DNA (portanto, sem risco mutacional para o hospedeiro), nenhuma formação de partículas virais e expressão transitória de antígenos (limitando sua persistência no corpo).
Os esforços conjuntos de cientistas ao redor do mundo durante a pandemia de COVID-19 aceleraram o desenvolvimento de vacinas de mRNA e nos ajudaram a superar os desafios que dificultaram as pesquisas iniciais. O conhecimento adquirido com a pandemia será valioso para o campo da tecnologia de vacinas e para a busca pela produção de futuros designs de vacinas usando abordagens de RNA.
O pipeline de vacinas de mRNA
Impulsionados pelo sucesso das vacinas de mRNA contra a COVID-19, cerca de 90 desenvolvedores líderes estão criando candidatos a vacinas de mRNA para uma vasta gama de patógenos. A Moderna, por si só, está desenvolvendo vacinas de mRNA para combater o vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, gripe sazonal e vírus sincicial respiratório. Planos para desenvolver vacinas de mRNA contra o vírus Herpes simplex, esclerose múltipla, câncer e vírus da imunodeficiência humana também estão em andamento. Ensaios clínicos da primeira vacina contra malária baseada em mRNA devem começar este ano, com a esperança de enfrentar essa doença há muito negligenciada. As aplicações dessa tecnologia parecem ilimitadas.
Um vislumbre do pipeline mostra que pesquisadores estão explorando uma série de formatos de tecnologia de mRNA, incluindo mRNAs modificados, não modificados e autoamplificáveis. Embora a formulação LNP continue sendo a abordagem mais popular para entregar o mRNA ao seu alvo, veículos de entrega alternativos, como nanoemulsões catiônicas e polímeros, também estão sendo explorados. Os desenvolvedores acreditam que essas novas formulações podem trazer vantagens em estabilidade, potência, imunogenicidade e valência. No entanto, com aproximadamente três quartos dos candidatos a vacinas de mRNA na fase pré-clínica/exploratória de desenvolvimento, levará vários anos até vermos como essas novas tecnologias se comportarão em ensaios clínicos.
Otimizando vacinas de mRNA para uso futuro
Embora o campo das vacinas de mRNA tenha avançado nos últimos anos, vários desafios no desenvolvimento de processos permanecem, como o fornecimento de DNA plasmideal, a complexidade dos processos de transcrição in vitro e encapsulamento, perfis variados de impurezas de mRNA e a necessidade de armazenamento ultracongelado.
Existem outros fatores que reforçam a necessidade de inovação contínua, como o risco do surgimento potencial de variantes virais (como visto com a COVID-19) e a necessidade de administração de doses altas e as subsequentes reações no local da injeção em indivíduos vacinados contra o SARS-CoV-2.
Estabilidade
Apesar de ser um atributo importante, poucas pesquisas foram realizadas investigando o perfil de estabilidade de produtos farmacêuticos de mRNA, por exemplo, complexos de LNP-mRNA e proteína-mRNA. Incluem-se vários que investigam os efeitos da liofilização na integridade do mRNA. Outras abordagens incluem a secagem por pulverização de mRNA e a geração de LyoSpheres (gotículas liofilizadas com mRNA). Esta área de pesquisa será crucial para a implementação de vacinas de mRNA em larga escala no futuro.
Custo
Como mencionado anteriormente, o custo foi uma limitação fundamental para o avanço das vacinas de mRNA nos primeiros dias, e isso continuará sendo uma consideração importante. Atualmente, quantidades relativamente altas de RNA são necessárias para produzir uma vacina, o que não apenas custa tempo e dinheiro, mas também aumenta a probabilidade de potenciais efeitos colaterais (mais sobre isso em breve). Além disso, o armazenamento em temperaturas ultrabaixas de -70°C é caro, exigindo freezers especiais que podem não estar normalmente presentes em centros de distribuição ou vacinação. Pesquisadores preveem que investimentos na infraestrutura de fabricação e nas matérias-primas necessárias para vacinas de mRNA também reduzirão o custo dessas vacinas com o tempo.
Reduzindo a dose
Uma maneira de contornar os desafios da redução da dose de RNA é usando RNA autoamplificável.
É semelhante ao RNA em termos de estrutura, mas muito maior, codificando uma replicase que permite a amplificação da fita original de RNA após a entrega na célula. O resultado é um rendimento muito maior de proteína exigindo uma dose mínima de RNA, levando a benefícios adicionais de custo e eficiência. No entanto, uma questão potencial é o tamanho da molécula e o impacto disso na entrega.
As vacinas de mRNA estão em uso há anos, mas seu potencial clínico permaneceu inexplorado até o advento de uma pandemia global. Um progresso substancial foi feito em poucos anos. As prioridades são claras em termos do que é necessário para produzir uma nova geração de vacinas de mRNA. Fique atento a novos desenvolvimentos.
Um mundo terapêutico além das vacinas de mRNA
Para descobrir o mundo das terapias derivadas de RNA além das vacinas de mRNA, veja nosso relatório de insights “Medicamentos Derivados de RNA: Uma revisão das tendências e desenvolvimentos de pesquisa”, sobre a aplicação do RNA na medicina e como modificações químicas e nanotecnologia podem melhorar a entrega e a eficácia dos fármacos de RNA.
