人工智能驱动的药物研发正持续获得动力并实现关键里程碑，包括药物发现领域。2020 年初，Exscientia 报告了首个进入临床试验的 AI 设计候选药物，这是 AI 药物研发的一个关键时刻。此后，包括 Insilico Medicine、Evotec 和 Schrödinger 在内的多家公司相继宣布了 I 期临床试验。通过 AI 赋能的解决方案，多个候选药物的临床开发进程得以加速。在专注于 AI 研发的制药公司中，公开信息显示约有160 个研发项目，其中据报道有 15 款产品处于临床开发阶段。
As structurally novel molecules are significantly more likely to be the source of promising new therapies, it’s essential to consider ways to measure the novelty of AI-designed molecules. CAS published a new indicator of drug innovation based on the structural novelty of new molecular entities (NMEs) to better assess the innovativeness of new AI drugs.
我们利用这一衡量早期 AI 药物研发的新指标，评估了首批进入人体临床试验的三种 AI 设计候选药物的结构新颖性。这三种分子（DSP-1181、EXS21546 和 DSP-0038）均处于 I 期临床试验阶段，且均由 Exscientia 的 AI 平台发现。尽管确切结构未公开，但近期专利申请和 Exscientia 的 IPO 招股说明书中包含的细节，有助于我们将分析重点聚焦于特定的目标分子。
首批三款 AI 候选药物的突破性如何？我们的分析结果如下：
AI 药物研发中的 DSP-1181
2020 年 1 月，DSP-1181 在日本启动 I 期临床研究的消息正式公布。DSP-1181 是一种全 5-HT1a 受体激动剂，由 Exscientia 与住友制药 (Sumitomo Dainippon Pharma) 合作发现。目前，该药物正作为强迫症 (OCD) 的潜在治疗方案进行研究。
在 DSP-1181 专利家族的两项授权专利之一（US10800755）中，仅明确要求保护三种药物分子。我们的结构分析显示，所有受保护的分子（实施例 1、8 和 11）均与氟哌啶醇（一种常用的第一代（典型）抗精神病药物，于 1967 年获 FDA 批准）具有相同的形状（见下表）。尽管这些药物未获 FDA 批准用于治疗强迫症，但一些抗精神病药物（如氟哌啶醇）在辅助选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs) 治疗强迫症患者方面已取得一定成效。
该专利还包含 38 个已披露生物活性数据的示例分子。根据 Exscientia 的招股说明书，这些分子占 DSP-1181 研发过程中合成和测定的 350 个分子的 11%。这些示例药物分子的形状缺乏结构多样性，其中 58% 的示例分子与上表中所述的 FDA 批准药物氟哌啶醇具有相同的形状。另有 21% 的示例分子集中在一种形状上，该形状与包括拉莫三嗪（一种有时用于强迫症治疗的抗癫痫药和情绪稳定剂）在内的 28 种其他 FDA 批准药物相同。其余八个示例药物分子则分布在另外三种形状中。
AI 药物研发中的 EXS21546
2020 年 12 月，Exscientia 最先进的内部先导候选药物 EXS21546 在英国启动了 I 期临床试验，作为多种肿瘤的免疫肿瘤学治疗方案。EXS21546 是一种腺苷 A2a 受体拮抗剂，由 Exscientia 与 Evotec 合作发现。
其专利 WO2019233994 包含 46 个已披露生物活性数据的示例分子。根据 Exscientia 的招股说明书，这些分子占 EXS21546 研发过程中合成和测定的 163 个分子的 28%。这些示例分子反映了三种结构相似的形状，因为它们仅有少数环的大小相差一到两个原子（见下表）。尽管这些形状目前尚未与任何 FDA 批准的药物重合，但我们的分析显示，它们与其他已报道的 A2a 拮抗剂共享，包括 Janssen 鉴定并披露在 WO2010045006、WO2010045013 和 WO2010045017 中的几种拮抗剂（所有专利均于 2000 年代末申请）。
AI 药物研发中的 DSP-0038
2021年5月，DSP-0038在美国启动了一项1期临床研究。DSP-0038是由Exscientia与住友制药（Sumitomo Dainippon Pharma）合作研发的一种双靶点药物，兼具5-HT1a受体激动剂和5-HT2a受体拮抗剂活性，目前正作为阿尔茨海默病精神病症状的治疗药物进行研究。
US10745401（目前DSP-0038专利家族中唯一已授权的专利）仅明确要求保护三种分子。这些受保护分子（实施例109、135和171）的分子形状在结构上非常相似，仅有少数环的大小相差一到两个原子（见下表）。我们对临床试验数据的分析发现，其中两种受保护分子（实施例135和171）的形状与此前已获FDA批准、用于治疗多种精神疾病的非典型抗精神病药物相同。剩余的一种形状目前尚未见于任何已获FDA批准的药物，但其结构与吉富制药（Yoshitomi Pharma）和三得利（Suntory）在US5141930和US6258805（两项专利均申请于20世纪90年代）中披露的几种血清素受体激动剂/拮抗剂的形状相似。它们的连接链长度与实施例109的形状仅有几个原子的差异。
该专利还包含了194个已披露生物活性数据的示例药物分子。根据Exscientia的招股说明书，这些分子占DSP-0038研发过程中合成并检测的500个分子的近40%。这些示例分子的形状缺乏结构多样性：78%的示例分子与上表中的FDA批准药物形状相同，93%的示例分子集中在上述三种受保护分子的形状上。其余14个示例分子则分布在另外八种形状中。
关于AI药物研发的总结思考
在AI药物研发领域，这些候选药物的结构创新性或许并不惊艳，但这并不削弱AI对药物研发的潜在影响。我们不应以完美标准苛求AI，而应以药物化学家设计分子的同等标准来评判AI设计分子的新颖性。在这种情况下，药物化学家很可能也会利用基于现有科学文献的传统方法，将这些分子识别为潜在的候选药物。
正如未来学家罗伊·阿玛拉（Roy Amara）所言：“人们往往会高估技术在短期内的影响，而低估其在长期内的影响。”阿玛拉的观点在此案例中极具参考价值。AI药物研发等新技术在初期会被过度炒作，但假以时日，它们或许能显著改变世界。
与结构新颖药物相关的临床优势凸显了在寻找新药时进一步拓展化学空间边界的重要性。衡量制药行业的创新水平极具挑战，但CAS已成功展示了制药创新在过去几十年中如何显著增长；请参阅我们关于如何提出并利用结构新颖性来分析近期制药创新趋势的ACS出版物。
