神经退行性疾病严重危害着全球数百万人的生命。这些复杂的疾病涉及多种遗传和非遗传因素，但它们共同的特征是病理性蛋白质聚集或蛋白质稳态（即蛋白质合成、折叠、解聚和降解的过程）出现问题。最广为人知的神经退行性疾病是阿尔茨海默病和帕金森病，随着人类预期寿命的延长和衰老影响的显现，这些疾病的发病率日益升高。然而，还有另一类被称为多聚谷氨酰胺（PolyQ）疾病的神经退行性疾病，其中包括亨廷顿舞蹈症，它们为寻求治疗方案的研究人员带来了额外的挑战。
PolyQ 疾病的特征是胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸重复序列的异常扩增，导致产生带有扩增多聚谷氨酰胺束的蛋白质。这类疾病被视为罕见病，平均发病率为每 10 万人中 1 至 10 例，但 PolyQ 疾病是最大的单基因神经退行性疾病群体。由于目前既无治愈方法也无预防措施，这些疾病的治疗十分复杂，且因其遗传特性，会对整个家庭造成严重影响。
我们分析了CAS 内容合集TM，这是全球最大的人工标引科学信息库，旨在深入了解当前在研究突破与持续挑战方面应对这些致命疾病的进展。
什么是 PolyQ 疾病？
目前已知的 PolyQ 疾病共有九种：亨廷顿舞蹈症（HD）；六种脊髓小脑共济失调（SCA），分别为 1、2、3、6、7 和 17 型；齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）；以及脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）。除 SBMA 为 X 连锁遗传且仅见于男性外，其余均为常染色体显性遗传。
PolyQ 疾病表现出 CAG 重复次数与患者发病年龄之间的负相关性。随着代际传递，疾病的严重程度往往会增加，而发病年龄则趋于提前。
不同疾病所涉及的蛋白质在细胞内的功能和位置各不相同，且每种疾病影响的脑区和神经元亚型也有所区别。然而，这些疾病的一个共同特征是特定脑区神经元的严重变形，从而损害了关键的生理功能。
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治疗亨廷顿舞蹈症及其他 PolyQ 疾病的挑战
目前，针对亨廷顿舞蹈症或其他 PolyQ 疾病尚无改变病程的治疗方法，且多项持续存在的挑战增加了寻求治愈方案的难度：
- 复杂的病理生理学：PolyQ 疾病涉及复杂的分子机制，研究人员正致力于更全面地理解这些复杂性。
- 临床表现多样：这些疾病在临床表现、发病年龄和疾病进展方面表现出显著的异质性，这增加了诊断和治疗的难度。
- 缺乏用于诊断和监测的生物标志物：可靠的生物标志物对于诊断、预后和监测治疗反应至关重要，但目前针对 PolyQ 疾病的有效生物标志物十分有限。
- 药物研发面临多重障碍：动物模型无法完全模拟人类疾病的表型，因此其在 PolyQ 研究中的价值有限。同时，潜在的治疗药物难以穿透血脑屏障并到达目标神经元，这些因素都增加了开发有效疗法的难度。
研究力度不断加大，但仍任重道远
尽管面临诸多挑战，研究人员仍在努力深入了解这些疾病并探索潜在的治疗方法。我们对 CAS 内容合集的分析显示，仅在过去三年中，与 PolyQ 相关的出版物增长了超过 25%。值得注意的是，在早期，期刊出版物在研究中占据主导地位，期刊与专利的比例为 4-5，但 2002 年之后，专利出版物显著增加，该比例现已接近 2（见图 1）。这表明治疗性发现正日益接近商业化。
在 CAS 内容合集中，超过一半的 PolyQ 相关文献涉及亨廷顿舞蹈症，这在情理之中，因为它是最常见的 PolyQ 疾病，平均发病率为每 10 万人中 3 至 7 例（见图 2）。舞蹈症是亨廷顿舞蹈症最常见的症状，但它也会导致认知改变和痴呆。该病由亨廷顿基因外显子的 CAG 重复序列扩增所引发。
正如我们分析的思维导图所示，发病机制和分子机制是最突出的研究领域（见图 3）。这些趋势表明，研究人员仍在探索这些疾病如何在患者和家庭中发生发展。
治疗策略有望实现突破
随着研究人员对蛋白质聚集及神经退行性疾病其他特征的深入了解，潜在的治疗方法和手段正日益增多。如图4所示，病理性蛋白质聚集是PolyQ相关文献中最常见的疾病标志，且它与作为治疗策略的聚集抑制剂之间存在必然的共现关系。
PolyQ文献中几个突出的研究概念包括：
- 分子伴侣：它们通过促进细胞蛋白质正确折叠以确保其功能，或加速错误折叠蛋白质的降解以防止损伤，在维持细胞蛋白质稳态方面发挥着关键作用。伴侣疗法是近年来开发的一种治疗蛋白质错误折叠疾病的策略，研究表明，某些伴侣蛋白（如Hsp70家族）能够调节PolyQ聚集并抑制其毒性。了解分子伴侣与疾病进展之间的相互关系对于未来的突破至关重要，这也是目前CAS内容合集中研究最多的疗法（见图5）。
- 干细胞疗法：干细胞是再生医学领域极具前景的工具。针对PolyQ疾病的一种新颖方法是利用干细胞替换受损神经元或刺激大脑内源性神经发生通路。目前，在PolyQ模型中已成功进行了干细胞移植尝试。如图5所示，干细胞是PolyQ相关文献中第四大常见疗法，同时在排名第三的疾病模型中也发挥着重要作用。
- 细胞模型：这些模型对疾病研究至关重要。我们的分析指出，胚胎干细胞模型和包含患者特定遗传信息的诱导多能干细胞模型已得到发展。这些个性化的遗传学进展有望成为治疗PolyQ疾病的重大突破。
- 组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂：染色质乙酰化状态在PolyQ疾病中受到严重损害，而通过抑制HDAC触发的组蛋白高乙酰化具有神经保护作用。因此，小分子HDAC抑制剂作为治疗药物展现出潜力，但其毒性问题仍需关注。未来需要开展更多研究，以全面了解某些有益HDAC抑制剂的作用机制、相关底物以及特定HDAC酶的通路。
- 纳米颗粒：传统的药物递送载体难以穿过血脑屏障，而纳米载体可用于封装药物并实现靶向递送，从而应对这些棘手的神经退行性疾病。细胞对纳米颗粒的摄取率远高于较大颗粒，多种材料（包括聚合物、脂质、金属或其组合）均可作为极具前景的纳米载体。
例如，在亨廷顿舞蹈症的啮齿动物试验中，已成功应用固体脂质纳米颗粒递送神经保护剂。在另一项研究中，通过使用Fe2O3聚丙烯酸酯涂层并共价结合聚海藻糖的纳米载体系统，亨廷顿舞蹈症小鼠大脑神经元中含PolyQ的突变亨廷顿蛋白聚集也得到了抑制。
- 生物标志物：生物标志物与临床评估相结合，有助于疾病诊断及潜在疗法的评估。研究人员正在探索无需尸检或过度侵入性手段即可获取的PolyQ疾病生物标志物。这一概念的突破将极大改善诊断，提供更好的预后信息，并促进对疾病进展和治疗效果的分析。这些潜在的生物标志物包括血液中的分子（如突变蛋白片段或微小RNA）、神经影像（如MRI扫描）、与氧化应激和炎症相关的标志物，以及通过基因组测序获得的遗传修饰因子。
- 基因疗法：基因疗法未来可能包括基因沉默或抑制导致PolyQ疾病的突变基因。这些疗法在SBMA、SCA1和亨廷顿舞蹈症的动物试验中已取得令人鼓舞的结果，但在基因编辑技术得到更广泛应用之前，仍需解决一系列伦理和后勤方面的顾虑。
临床试验数量虽少但呈增长趋势
PolyQ疾病临床试验的相对匮乏反映了其发病率较低的现状。我们的分析显示，过去10年间注册的临床试验约有200项。相比之下，美国国家老龄化研究所目前针对阿尔茨海默病的临床试验数量是该数字的两倍多。然而，目前有大量临床试验处于招募阶段，这意味着这些难治性疾病的突破可能指日可待（见图6）。
PolyQ研究的未来
亨廷顿舞蹈症及其他PolyQ疾病是复杂的病症，其成功治疗策略的开发面临诸多挑战。然而，随着我们对神经退行性过程理解的加深，这些疾病的临床治疗取得重大进展的可能性也将随之增加。
我们对CAS内容合集的分析显示，未来的研究方向有几个潜在的重点领域。开发预防或分离有毒蛋白质聚集体的新策略至关重要。了解遗传修饰因子并明确基因疗法途径有望开启多种治疗或治愈方案，而确定用于更清晰诊断和治疗评估的生物标志物，将为临床医生提供更多的疾病管理选择。
鉴于PolyQ疾病的复杂性，研究人员探索结合不同治疗方法的潜在协同效应至关重要。若能取得成功，将意味着能够减缓甚至阻止当今社会面临的一些最具挑战性、最令人衰弱的神经退行性疾病。
如需深入了解神经退行性疾病的概况，请参阅我们近期关于阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症的报告。
本文及图1-6中的关键数据摘自：Tenchov R, Sasso JM, Zhou QA. Polyglutamine (PolyQ) Diseases: Navigating the Landscape of Neurodegeneration. ChemRxiv. 2024; doi:10.26434/chemrxiv-2024-pt7wp.
