益友而非敌：利用肠道微生物组促进健康

肠道微生物组：从古老的假说到价值数百万美元的产业

人体中哪个器官重达2公斤，且比普通人的大脑还要大？肠道微生物组或许不是您首先想到的答案，但由于它对我们的生理和病理有着深远的影响，它已被誉为“被遗忘的器官”。

早在20世纪，俄罗斯微生物学家、诺贝尔奖得主埃黎耶·梅契尼可夫就首次发现了利用酸奶中对宿主有益的细菌来调节肠道微生物组的潜力，旨在增进健康并延缓衰老。这一古老的假说如今已发展成为一个价值数百万美元的产业，其显著的活跃度促使《福布斯》将2010年代称为“微生物组十年”。全球人类微生物组市场在2023年的估值为2.69亿美元，预计到2029年将达到13.7亿美元，期间复合年增长率为31.1%。

肠道微生物组对健康的影响

人体肠道内四大优势菌门分别是厚壁菌门（包含乳杆菌属）、拟杆菌门、放线菌门（包含双歧杆菌属）和变形菌门。人体微生物群与消化道紧密协作，发挥五大主要功能，即支持消化道成熟、提供抵御病原体和毒素的屏障功能，以及促进免疫系统发育。

1. 促进消化。
2. 支持消化道成熟。
3. 提供抵御病原体和毒素的屏障功能。
4. 在促进免疫系统发育方面发挥保护作用。
5. 支持包括维生素B在内的必需维生素的合成。

肠道微生物组内编码的广泛遗传物质能够合成具有多种代谢能力的酶，并维持重要的宿主功能，例如短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸和吲哚衍生物以及神经递质的合成。

肠道微生物组的任何紊乱都可能引发病理过程，如消化系统疾病（例如炎症性肠病）、神经退行性疾病、代谢紊乱和癌症。更具体地说，目前已知肠道与中枢神经系统通过肠-脑轴（GBA）进行交流；大多数胃肠道疾病源于肠-脑轴内传输的改变，而这种改变受遗传和环境因素的双重影响。肠-脑轴为开发针对一系列心理和消化健康相关疾病的新型疗法提供了一个极具吸引力的靶点。

肠道微生物组研究趋势

CAS确定了超过25万篇与肠道微生物组/微生物群相关的科学文章（主要是期刊论文和专利），其中近1.5万篇与心理和肠道健康的各个方面有关。过去十年中，微生物组相关文献急剧增加，1997年至2022年间期刊论文呈稳步指数级增长（图1）。专利数量在2004年之前增长迅速，这可能与知识的初步积累及其向可专利应用的转化有关。此后，相关活动趋于平稳（图1）。

对与心理和肠道健康相关的肠道微生物组研究的关键出版概念（总计约4500个）进行分析后发现，“免疫”（>4000篇文献）和“肠道微生物组”（>3500篇文献）是该领域的核心概念。“肠-脑关系”概念在2021年至2022年间增长率最高（图1）。

研究指出，肠道微生物群与心理、代谢和消化系统疾病、心血管和神经退行性疾病、各种癌症以及免疫和自身免疫性疾病之间存在相关性（图2）。

菌群失调（即微生物组结构失衡并最终引发病理变化）是所分析文献中发现的一个显著趋势，其他热门研究课题还包括抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病和神经退行性疾病（图3）。

微生物组行业的关键参与者

一份2022年的报告估计，目前有超过130家微生物组公司正在评估200多种处于不同开发阶段的在研疗法。在学术界，科克大学、中国科学院、加州大学和麦克马斯特大学在相关期刊发表论文数量方面处于领先地位。

在专利活动方面，领先的大学和医疗中心包括加州大学和约翰霍普金斯大学，而Ares Medical和默克公司则是主要的专利受让人（图4）。

微生物组研究领域的私人投资增长迅速，这印证了益生元、益生菌及整个肠道微生物组的临床潜力。该行业的年均投资额已从2014-2017年的约20亿美元增长至2021年的200多亿美元。投资数据清晰地表明，近期商业界对生物制剂及其在治疗领域的潜力表现出日益浓厚的兴趣。

值得关注的活跃投资者包括法国风险投资集团Seventure Partners、美国生命科学创新机构Flagship Pioneering、英国生物技术公司Microbiotica以及瑞典益生菌公司Biogaia。

心理健康与消化系统疾病治疗的临床试验概况

目前已有若干项关于生物制剂治疗消化系统和心理健康疾病的临床试验已经完成或正在进行中（表1）。

表1。研究生物制剂在消化系统和心理健康疾病中应用的已完成/进行中试验。

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肠道及其他：微生物组不断扩展的潜力

过去十年，我们看待自身原生细菌及其对健康影响的方式发生了转变。目前有大量研究正在探讨利用微生物组疗法预防和治疗消化系统及心理健康疾病，制药公司的兴趣也日益浓厚。我们见证了生物技术公司、学术机构和制药企业之间的大量合作。随着研究兴趣的演变，预计未来将出现更多此类伙伴关系。除肠-脑轴外，二级市场正在皮肤科、呼吸科、肿瘤科和大众生活方式等领域兴起，这表明操纵微生物群很快将成为优化健康的一种内在手段。