Proteínas RAS: um alvo difícil?
Cerca de um em cada cinco cânceres humanos apresenta pelo menos uma forma de mutação RAS (K-RAS, H-RAS e N-RAS), tornando a RAS a família de genes com mutação mais frequente em cânceres humanos. As proteínas RAS, localizadas na membrana plasmática celular, atuam como interruptores moleculares que enviam sinais para o crescimento celular. No entanto, mutações nas proteínas RAS podem torná-las constantemente ativas e enviar sinais de crescimento de forma descontrolada, o que leva à proliferação celular anormal e à formação de câncer.
Apesar de sua prolificidade, há uma clara falta de terapias que visem essas proteínas RAS. Os inibidores de RAS têm sido investigados no tratamento do câncer há mais de três décadas, mas as proteínas RAS passaram a ser conhecidas como "indrogáveis" devido ao seu potencial inibitório elusivo – isto é, até recentemente. No início deste ano, a FDA aprovou o sotorasib (desenvolvido pela Amgen e comercialmente conhecido como Lumakras™) para o tratamento do câncer de pulmão – o primeiro inibidor de RAS a ser aprovado como terapia.
A aprovação do sotorasib é um passo significativo na inibição de RAS, e os esforços de pesquisa e desenvolvimento na descoberta de novos inibidores de RAS se intensificaram. Aqui, exploramos como a lacuna está diminuindo em relação às proteínas RAS – o que antes era considerado um alvo elusivo e indrogável está agora surgindo como um tratamento promissor para o câncer.
K-RAS: a mutação mais comum nos genes RAS
Os genes RAS codificam proteínas que existem em quatro isoformas: K-RAS4A, K-RAS4B, N-RAS e H-RAS. As isoformas de RAS mutadas, o códon e a substituição de aminoácidos variam de acordo com o tecido e o tipo de câncer, mas as mais comuns são as mutações na isoforma K-RAS – encontradas em aproximadamente 22% dos cânceres com mutação RAS. Oitenta por cento (80%) das mutações K-RAS ocorrem na posição 12 do aminoácido, de glicina para outros resíduos, incluindo cisteína (G12C, 14%), ácido aspártico (G12D, 36%) e valina (G12V, 23%) (Figura 1).1
Descoberta de proteínas RAS como candidatas para o tratamento do câncer
Os inibidores de RAS podem ser identificados usando cristalografia de raios X. Com esse método, as estruturas das proteínas RAS podem ser examinadas para identificar potenciais bolsões de ligação para pequenas moléculas ocuparem dentro das células cancerígenas humanas. Esse tipo de abordagem — design de fármacos baseado em estrutura — torna possível descobrir centenas de substâncias químicas que podem potencialmente se ligar dentro de bolsões específicos. Os potenciais inibidores de RAS geralmente consistem em uma estrutura de suporte que é levemente modificada com uma variedade de grupos funcionais para aumentar a atividade, a seletividade e diminuir a toxicidade. Isso resulta em compostos líderes que podem ser analisados, aprimorados e testados com a esperança de avaliá-los em ensaios clínicos de câncer em humanos.
Para obter uma compreensão mais profunda do cenário atual dos inibidores de RAS, revisamos as patentes e publicações relacionadas a inibidores de RAS na CAS Content Collection™. A análise revelou 26.958 substâncias químicas com papéis terapêuticos ou farmacológicos no espaço direto de inibição de RAS. O número de substâncias químicas e patentes nesse espaço aumentou a cada ano, reforçando como o interesse em pesquisa e os esforços voltados para a descoberta de inibidores de RAS estão ganhando ritmo (Figura 2).
A recente aprovação da FDA para o sotorasib da Amgen levou a um aumento significativo nos esforços de pesquisa voltados para a descoberta de inibidores de RAS. O sotorasib é um inibidor covalente de KRAS G12C via bolsão Switch-II. Foi o primeiro inibidor de KRAS a ser aprovado para uso no tratamento de câncer humano e para tratar câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) com mutação KRAS G12C (Figura 3).2
Quatro inibidores adicionais de KRAS-G12C estão atualmente em ensaios clínicos, incluindo o MRTX849, que é baseado em uma estrutura central semelhante à do sotorasib (Figura 4)2. Diferentes grupos funcionais resultaram em diferentes mecanismos de ligação a elementos-chave do bolsão Switch II. O MRTX849 obteve a designação de terapia inovadora da FDA para CPCNP positivo para KRAS G12C em junho de 2021.
A jornada continua: expandindo a abrangência de alvos de inibidores diretos de RAS
À medida que mais moléculas que se ligam à RAS são descobertas, mais superfícies em isoformas e proteínas RAS estão sendo identificadas como potenciais alvos de pequenas moléculas.
Como as isoformas de RAS mutadas, os códons e as substituições de aminoácidos variam de acordo com o tecido e o tipo de câncer, são necessárias abordagens diferentes dos atuais inibidores de G12C para aumentar o leque de terapias oncológicas. Oportunidades futuras incluem expandir o tipo de aminoácidos que podem ser alvo de inibidores, como G12D e G12V, o que pode ampliar os tipos de câncer que somos capazes de tratar.
O caminho está aberto para a inibição de RAS e, ao obter uma melhor compreensão da estrutura da oncoproteína RAS e da configuração da bolsa de ligação para alvos de pequenas moléculas, novos inibidores de RAS podem ser desenvolvidos e aprimorados para uma atividade ideal em cânceres com mutação de RAS.
Referências
1. H. Chen et al., Small-molecule inhibitors directly targeting KRAS as anticancer therapeutics. J. Med. Chem. 63 (2020) 11404–14424. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01312.
2. L. Goebel et al., KRASG12C inhibitors in clinical trials: a short historical perspective. RSC. Med. Chem. 11 (2020) 760. doi: 10.1039/d0md00096e.
