Uma conversa com Jefferson Parker, Ph.D., fundador da NullSet Informatics Solutions
À medida que a biologia computacional avança na descoberta de medicamentos, novos desafios e oportunidades surgem constantemente. A análise de sequenciamento é, há muito tempo, um aspecto fundamental da bioinformática. Neste artigo, conversamos com Jefferson Parker, Ph.D., fundador da NullSet Informatics Solutions e especialista em análise de dados para ciências biológicas, sobre as novas fronteiras da análise de sequenciamento para a descoberta de medicamentos.
CAS: Como biólogo computacional, quais funções você desempenhou na descoberta de medicamentos?
Jefferson: Já fiz de tudo, desde dar suporte a laboratórios de descoberta de medicamentos até grupos de pesquisa translacional. Mais recentemente, trabalhei com equipes clínicas em operações e desenvolvimento. Dei suporte a equipes de farmacovigilância com análises de dados de segurança, trabalhei em desenvolvimento de negócios e em inteligência competitiva. Já fui até mesmo um membro integrado em equipes de engenharia de software como analista de bioinformática, uma espécie de tradutor entre os cientistas de laboratório e os desenvolvedores de software.
CAS: Você pode nos falar sobre o papel da análise de sequenciamento na descoberta de medicamentos? Por que ela é importante?
Jefferson: Na descoberta, você pode usar a análise de sequenciamento para triagem de alvos. Ao observar o que acontece no nível transcriptômico, você pode mapear o conhecimento das vias que possui e perguntar: “Quais são as causas prováveis a montante?” Esses são seus alvos medicamentosos prováveis ou algo próximo ao seu alvo em termos de sinalização. Se o seu medicamento foi projetado para um alvo específico, espera-se que isso ajude a confirmar que você o está atingindo.
Você também pode começar a procurar biomarcadores para seleção de pacientes. Existe um perfil genético específico, seja no nível de expressão ou no nível da sequência de DNA, com várias mutações? Existem certas mutações presentes nos pacientes que os tornam mais ou menos suscetíveis à eficácia do seu medicamento? Essa é uma área extremamente empolgante e ativa na indústria farmacêutica. Ser capaz de saber antes do tratamento se o medicamento deve funcionar ou não pode realmente fazer a diferença entre o sucesso e o fracasso. Além disso, você não desperdiça o tempo precioso dos pacientes. Especialmente em uma área como a oncologia, onde os pacientes não têm muito tempo, você não desperdiça o tempo deles com tentativas e erros e múltiplas linhas de terapia com medicamentos que simplesmente não funcionarão.
E tudo isso envolve análise de sequenciamento. Ela toca em todos os aspectos do processo de desenvolvimento de medicamentos.
CAS: Onde você acha que estão os maiores desafios na análise de sequenciamento?
Jefferson: Eu diria que os desafios estão diminuindo muito rápido, porque a tecnologia avança a cada ano. Antigamente, tínhamos leituras curtas e pequenas, e a montagem era um grande desafio. Agora estamos obtendo leituras mais longas e, embora a montagem ainda seja um desafio, é menos complexa.
Imagine que você coloca seu exemplar de Guerra e Paz em um triturador de papel. Você tem fragmentos de páginas de alguns milímetros por alguns centímetros, então é muito difícil remontar isso em um livro. Mas se os fragmentos das páginas fossem muito maiores, mais longos, e você tivesse um trecho de um parágrafo em vez de um fragmento de uma palavra, seria muito mais fácil remontar a história na ordem correta. É praticamente isso que está acontecendo agora com a transição para leituras cada vez mais longas.
O armazenamento ainda é um problema. Mesmo na minha função mais recente, precisávamos mover dados de sequenciamento, e a maneira mais rápida de fazer isso era carregá-los em um disco rígido e enviá-los por uma transportadora. Em vez de mover centenas de gigabytes ou terabytes de dados pela internet, é mais rápido enviá-los em uma caixa. O armazenamento local não é o problema, mas sim a transmissão de uma grande quantidade de dados de um lugar para outro. Hoje em dia, uma vez que você tem os dados onde precisam estar, você consegue encontrar poder computacional suficiente para executar seu projeto de sequenciamento, mas levar os dados até as máquinas ainda é o gargalo.
Amostras derivadas de pacientes também são um desafio. Elas são dolorosas, as biópsias são invasivas e pessoas doentes não querem ter que fornecer várias amostras. Uma vez coletadas, elas geralmente são fixadas em formalina e incluídas em parafina, portanto, qualquer material de ácido nucleico será degradado até certo ponto. Existem maneiras de tentar extrair e usar esse tipo de tecido preparado para sequenciamento, mas a qualidade da sequência sempre será afetada.
Se você é uma empresa pequena, a tecnologia também é cara – essas máquinas custam muito dinheiro. Da mesma forma, os biólogos computacionais estão se tornando muito mais comuns, mas ainda não estão em toda parte, e todos querem trabalhar para as maiores e melhores empresas e ganhar mais. O mercado de trabalho está crescendo, mas ainda é limitado.
De certa forma, ninguém quer mais trabalhar com análise de sequenciamento. Todos querem criar o próximo grande modelo de aprendizado. O foco não está tanto no processamento de números e na análise de dados, mas sim em IA e aprendizado de máquina avançados. Todos querem trabalhar com a tecnologia nova, popular e brilhante – e isso não é a análise de sequenciamento. Portanto, esse será um desafio em breve.
CAS: Do you really need a computational biologist to do sequence analysis now?
Jefferson: If you're doing cookie-cutter, well-established methodologies that are well-developed, validated, and documented, then no, you don't. You don't need someone who can carve a new wheel. There are plenty of off-the-shelf software solutions that can take input data from all the different sequencing machines. You load it in, drag and drop the icons for the pipeline that you want to process, and push go. You go and get coffee, lunch, or depending on the size of the machine you're working on, you might go home and come back in the morning, and it's done. You don't need somebody like me to do that. Any tech-savvy research associate can run it.
If, on the other hand, you're working with a cutting-edge sequencing machine and trying to derive a new analysis methodology that has not been done before, then there is no off-the-shelf solution. There, you need someone who understands the biology–someone who understands the input data, the output data, the mathematics, and whatever else. For putting that all together and integrating it into a new solution that does not exist, then you need a “me” or someone who understands all those pieces.
CAS: You mentioned how people want to work with AI and ML now. Can these technologies be of help with sequence analysis?
Jefferson: With a well-curated data set, AI and ML can definitely help. I know for a fact there are organizations that are applying machine learning technologies to consume the literature and build out knowledge graphs, so that could definitely play a role. Could AI and machine learning help with just sequence assembly? Probably, but I don't know if that's really overkill.
CAS: Speaking of AI, what are your thoughts on AlphaFold, which performs AI predictions of protein structures?
Jefferson: I think AlphaFold is an absolute game-changer. It gives you a much faster path to a structure, which can feed into things like computer-aided drug design much faster than you could ever do before. You no longer have to have an NMR or crystal structure to have a starting point. Is it as good as a crystal structure? Probably not. The real, measured thing is always going to be better than the simulation. But, in terms of time, you can have something available now. It's going to have an impact that we might not even be seeing yet. I feel like, with AlphaFold, the stone has been dropped into the pond, and it's made an impact, but these are only the first ripples that are forming.
CAS: What do you think is the cutting edge of AI and ML in drug discovery?
Jefferson: It's spatial, which is kind of the next generation of single cell. Multi omics. Bringing in the DNA, the RNA, the proteins, the metabolomics, and integrating all of it. Even integrating it with cellular pathways and intercellular communication. It's not just the single cell anymore. It's the single cell and the cells next to it and the cells next to those; how are they interacting? That's where it's headed, where it already is.
CAS: Do you think we're going to be creating models of biological systems?
Jefferson: If you'd asked me that when I was in grad school, I would have said humanity does not have the mathematics that can describe a biological system. Biology is complex chemistry, chemistry is complex physics, and physics is complex math. Everything is based on that. Physics is a mathematically solvable problem, it just requires an immense amount of data, and chemistry is, to an extent, the same thing. But biology… I used to believe that we did not, and would not, have the capacity to mathematically model a biological system.
But now, that is probably the direction it will have to go in. Will it require a quantum computer? Maybe? It might be after my lifetime, but I will say now with some confidence that at some point, humanity will be able to have accurate, reliable computational simulations of living systems. And that statement kind of scares me. I know there's a lot of work being done in the digital twin space. Limited first-step scenarios, but digital twins are online and being used in clinical trials now. That's kind of the beginning of it.
CAS: What do you think is needed to drive these new frontiers forward, then? Do we need new algorithms or new frameworks? Or is it really just trying to make everything fit together?
Jefferson: It's all of it—we need new ways of thinking about the problem. It may be applying old algorithms with new ways of designing or implementing new algorithms. For things like epigenomics and looking at DNA dynamics, or the non-coding RNA space, exome versus everything else, that's different from just sequence analysis. It's a different way of thinking about it. It's still the sequence, but it's not just the sequence. Those different ways of thinking about the issue will require different tools.
CAS: If you could wave a magic wand and solve one problem in sequence analysis and drug discovery, what would you solve? And what impact would that have?
Jefferson: I would make all the data well-annotated and available to everyone. All the proprietary data from companies, institutions, and universities… everywhere. On a well-annotated, well-documented, unified storage platform, freely usable by everyone. Because then there would be enough, and we could solve the big problems.
Jefferson began his research career at MIT, exploring xenobiotic metabolism in the gram-positive soil bacterium Rhodococcus aetherovorans. He got into computing when faced with an overload of data trying to annotate the genome to develop DNA microarrays, and he’s been working at the intersection of biology, computing, and mathematics since. His career has taken him through small pharma, large pharma, and consulting organizations, including Novartis and Thomson Reuters. Along the way Jefferson acquired his Graduate Certificate in Applied Statistics from Pennsylvania State University and a master’s degree in computer science from Boston University.
Now, Jefferson is forging a new path with his own bioinformatics consulting company, NullSet Informatics Solutions providing data and analytics, data modeling, and technology project management services.
