ナノテクノロジーのブレイクスルーがワクチン製造を加速
デルタ株の流行によりCOVID-19の感染拡大が続く中、ワクチン接種が入院や死亡の予防に有効であることはデータが示しています。世界中で40億回分以上のワクチンが投与されましたが、少なくとも1回の接種を受けた人は世界人口のわずか27％、低所得国ではわずか1.1％にとどまっています。ワクチンの製造と流通には、冷蔵、コスト、輸送といったサプライチェーン上の多くの課題がありますが、中でも特に大きな問題となっているのが、ワクチン用脂質ナノ粒子の製造です。
図1：国および大陸別のワクチン接種率の内訳
なぜmRNA治療薬に脂質ナノ粒子が不可欠なのか
mRNA治療薬を人体へ送達することは、核酸が本来持つ不安定さと特性により、大きな課題となってきました。
- 負の電荷と親水性により、生体膜を介した受動拡散が妨げられる
- 血清タンパク質との結合、食細胞による取り込み、内因性ヌクレアーゼによる分解が効率的な送達を阻害する
- 分解から保護し、標的細胞へ効率的に取り込ませるための送達ベクターが必要である。
脂質ナノ粒子（LNP）は、近年のmRNA COVID-19ワクチンに見られるように、mRNAを細胞内へ効果的に保護・輸送することに成功しています。
ワクチン製造は脂質ナノ粒子の生産量によって制限されている
あらゆる治療薬の製造をスケールアップすることは困難ですが、世界的なワクチン需要を満たすためにこれらの脂質ナノ粒子を製造することは大きな課題です。特にこれらのワクチン向けに開発・最適化された独自のイオン化可能なカチオン性脂質の合成は、複雑な多段階プロセスを要します。しかし、LNPを大規模に製造する上では、脂質とmRNAをナノ粒子に統合するという、さらに大きな課題が存在します。
医薬品製剤を効率的に製造するには、製造技術が極めて重要です。薄膜水和法、逆相蒸発法、溶媒注入法、界面活性剤除去法など、従来のLNP製造手法では、一般的に100nmを超える不均一な粒子が生成され、封入率も低いため、押し出し法や超音波処理といった追加の微細化工程が必要となります。さらに、これらの手法はスケールアップが困難であり、再現性を一貫して維持することも容易ではありません。
マイクロ流体技術という新たなアプローチ
近年、マイクロ流体技術を用いたLNP製造が成功を収めています。マイクロ流体集束法では、アルコールに溶かした脂質溶液をチャネルに流し、そこへ水相を同軸状に流して挟み込みます（図2A）。アルコールと水の界面で相互拡散が起こることで、脂質が析出し、LNPへと自己組織化します。マイクロ流体技術は堅牢で拡張性が高く、再現性に優れています。mRNAワクチン製剤の場合、脂質混合物にはイオン化可能なカチオン性脂質に加え、PEG脂質やヘルパー脂質（ホスファチジルコリン、コレステロール）が含まれ、水相には核酸が含まれます。カチオン性脂質が負に帯電した核酸と相互作用することで、高い封入効率でLNPが形成されます。流速や成分比といったマイクロ流体の操作パラメータを精密に制御することで、サイズが均一で分布の狭いLNPを製造可能です。しかし、このプロセスの処理能力は制限されており（10mL/時未満）、mRNAワクチンの大量生産におけるボトルネックとなっています。
図2：シングルチャネルのマイクロ流体デバイス（A）と、128個のマイクロミキシングチャネルを並列稼働させる新しい並列化マイクロ流体デバイス（B）
初期段階の結果は有望である
近年の製造技術の飛躍的な進歩により、マイクロ流体デバイスの生産速度が100倍以上に向上しました。今回開発されたマイクロ流体デバイスは、超大規模マイクロ流体集積（VLSMI）プラットフォーム技術を活用し、128個のマイクロミキシングチャネルを並列化して構成されています。各チャネルで脂質とmRNAを精密に混合することで、サイズとmRNA封入量が正確に制御された脂質ナノ粒子を生成します。このデバイスは単一チャネルのマイクロ流体デバイスと比較して100倍以上の処理能力（18.4 L/h）を誇り、さらなるスケールアップも容易であるため、RNA含有脂質ナノ粒子の大量生産が可能です。発表された研究結果によれば、この並列化マイクロ流体デバイスで生成された脂質ナノ粒子は、siRNAおよびmRNAを用いた治療薬やワクチンとして有効であることが示されています。
脂質ナノ粒子の生産技術がmRNA治療の可能性を拡大
こうしたワクチンや治療法の開発は、遺伝子編集やタンパク質補充療法を通じて医療に革命をもたらす可能性を秘めています。現在、LNP（脂質ナノ粒子）を用いたmRNAワクチンは、ジカウイルス、サイトメガロウイルス、結核、インフルエンザなど、さまざまな感染症を対象とした臨床試験が進められています。また、mRNA治療用ワクチンは、悪性黒色腫、卵巣がん、乳がん、その他の固形がんに対するがん免疫療法においても大きな可能性を秘めています。
治療用タンパク質を発現させるためのmRNAの活用は、タンパク質補充療法を通じて幅広い疾患を治療できる大きな可能性を秘めています。今回開発されたマイクロ流体製造技術は、スケーラブルで高精度かつ再現性の高いLNP生産という臨床上のニーズに応えるものであり、多様なRNA治療薬やワクチンの迅速な製剤化を可能にします。これが世界的な供給課題を単独で解決するわけではありませんが、mRNAが切り拓く新たな治療法やワクチンの時代において、極めて重要な進歩と言えます。
