A longa jornada para o sucesso: aperfeiçoando a próxima geração de vacinas de mRNA

Yingzhu Li, Senior Information Scientist, CAS

A história de sucesso das vacinas de mRNA

As vacinas de RNA mensageiro (mRNA) são um conceito familiar para muitos devido à sua colaboração, que alterou substancialmente o curso da pandemia de Covid-19 e preveniu milhões de mortes. No entanto, elas não são uma descoberta recente. Na verdade, o potencial terapêutico do mRNA remonta à década de 1980, quando surgiu a hipótese de que o mRNA poderia ser usado como uma droga quando administrado a um alvo por meio de gotículas lipídicas. Desde então, as vacinas de mRNA têm sido projetadas para atingir uma variedade de patógenos, incluindo zika, raiva, influenza e citomegalovírus.A Figura 1 abaixo descreve o mecanismo de ação das vacinas de mRNA para induzir imunidade mediada por células e anticorpos.

Vacina de mRNA
Figura 1. Mecanismo de ação das vacinas de mRNA

Diferentemente da abordagem de vacinas convencionais, que introduzem diretamente proteínas antigênicas que estimulam uma resposta imune no hospedeiro, as vacinas de mRNA introduzem mRNA que codifica um antígeno específico da doença e aproveitam a maquinaria de síntese proteica das células hospedeiras para produzir antígenos que provocam a resposta imune. A produção desses antígenos estranhos no corpo prepara o sistema imunológico para reconhecer e memorizar esse antígeno viral, de modo que esteja pronto para combater futuras infecções causadas por um vírus com o mesmo antígeno.


Assista a esse vídeo para ver como uma vacina de mRNA usa as células do nosso corpo para gerar imunidade contra a Covid-19.

 

Vacinas de mRNA: uma jornada longa e sinuosa

A aplicação bem-sucedida da tecnologia de vacinas de mRNA para combater a Covid-19 não teria sido possível sem o trabalho pioneiro de bioquímicos, imunologistas e biólogos do desenvolvimento. Mas a jornada para o sucesso tem sido longa e sinuosa, com décadas de becos sem saída e disputas por tecnologia. Os pesquisadores inicialmente acharam difícil trabalhar com a tecnologia mRNA devido à sua instabilidade: um desafio que foi amplamente superado com o desenvolvimento das nanopartículas lipídicas (LNPs). O encapsulamento de mRNAs dentro dessas pequenas bolhas protetoras de gordura permite que eles sejam transportados para o lugar certo nas células sem se degradar.

Embora os estudos iniciais sobre vacinas de mRNA parecessem promissores, o custo da otimização e aumento das plataformas de vacinas foi um fator limitante importante para o lançamento em larga escala. As primeiras tentativas de desenvolvimento e comercialização de vacinas mRNA foram abandonadas devido a desafios de fabricação, incluindo uma vacina para a gripe aviária. Muitas das vacinas candidatas nunca progrediram para estudos em humanos, e empresas como Shire e Novartis venderam seus portfólios de vacinas mRNA. Muitas não conseguiam ver o potencial econômico da tecnologia.

A ascensão da vacina de mRNA no combate à Covid-19

A pandemia de Covid-19 teve um grande impacto sobre o desenvolvimento de vacinas. De repente, o mRNA foi implantado com rapidez e sucesso como uma alternativa de vacina para tratar o novo coronavírus, ou SARS-CoV-2. Por meio de um esforço de pesquisa coordenado, duas candidatas a vacina de mRNA receberam rapidamente aprovação de emergência para combater a Covid-19. Essas vacinas ofereciam diversas vantagens sobre as vacinas convencionais, incluindo:

  • Especificidade e eficácia aumentadas, resultantes da indução de respostas imunes de células B e T.
  • A facilidade de produção em grandes quantidades em um ambiente livre de células por transcrição in vitro (IVT), que permite um desenvolvimento mais rápido, um processo de produção simplificado e uma fabricação mais econômica
  • Vantagens de segurança, como a ausência de integração no genoma da célula hospedeira e a não interação com o DNA (portanto, a eliminação do risco mutacional para o hospedeiro), a não formação de partículas virais e expressão transitória do antígeno (limitando a sua persistência no corpo).

Os esforços conjuntos de cientistas de todo o mundo durante a pandemia de Covid-19 aceleraram o desenvolvimento da vacina de mRNA e nos ajudaram a superar os desafios que atrapalhavam as pesquisas iniciais. O conhecimento adquirido com a pandemia será valioso para o campo da tecnologia de vacinas e a busca na produção de projetos de vacinas futuras usando abordagens de RNA.

O pipeline das vacinas de mRNA

Impulsionados pelo sucesso das vacinas de mRNA contra a Covid-19, cerca de 90 desenvolvedores líderes estão desenvolvendo vacinas de mRNA candidatas para uma ampla gama de patógenos. Somente a Moderna está desenvolvendo vacinas de mRNA para combater o vírus epstein-barr, citomegalovírus, a gripe sazonal e o vírus sincicial respiratório. Planos para o desenvolvimento de vacinas de mRNA contra o vírus Herpes simplex, esclerose múltipla, câncer e vírus da imunodeficiência humana também estão em andamento. Os ensaios clínicos da primeira vacina contra a malária baseada em mRNA devem começar este ano, com a esperança de enfrentamento a essa doença há muito negligenciada. As aplicações desta tecnologia são aparentemente ilimitadas.

Um vislumbre do pipeline mostra que os pesquisadores estão explorando uma variedade de formatos de tecnologia de mRNA, incluindo mRNAs modificados, não modificados e autoamplificadores. Embora a formulação de LNP continue sendo a abordagem mais popular para a administração do mRNA ao alvo, veículos de administração alternativos, como nanoemulsões catiônicas e polímeros, também estão sendo explorados. Os desenvolvedores acreditam que essas novas formulações podem trazer vantagens em estabilidade, potência, imunogenicidade e valência. No entanto, com aproximadamente três quartos das vacinas de mRNA candidatas na fase pré-clínica/exploratória de desenvolvimento, levará vários anos até vermos como essas novas tecnologias se saem nos ensaios clínicos. 

Otimizando vacinas de mRNA para uso futuro

Embora o campo das vacinas de mRNA tenha avançado nos últimos anos, vários desafios de desenvolvimento de processos permanecem, como o fornecimento de DNA plasmidial, a complexidade dos processos de transcrição e encapsulamento in vitro, perfis variados de impurezas de mRNA e a necessidade de armazenamento em temperaturas extremamente baixas.

Existem outros fatores que reforçam a necessidade de inovação contínua, como o risco de possível surgimento de variantes virais (como visto no caso da Covid-19) e a necessidade de administração de altas doses e subsequentes reações no local da injeção em indivíduos vacinados contra SARS-CoV -2. 

Estabilidade

Embora este seja um atributo importante, poucas pesquisas foram realizadas para a investigação do perfil de estabilidade de medicamentos de mRNA, por exemplo, LNP-mRNA e complexos de mRNA de proteínas, incluindo vários que investigam os efeitos da liofilização sobre a integridade do mRNA. Outras abordagens incluem a secagem do mRNA por pulverização e geração de LyoSpheres (gotículas liofilizadas com mRNA). Esta área de pesquisa será crucial para a implantação de vacinas de mRNA em larga escala no futuro.

Custo

Como dito, os custos foram uma limitação importante para o avanço das vacinas de mRNA nos primeiros dias, e isso deve permanecer como uma consideração importante. Atualmente, quantidades relativamente altas de RNA são necessárias para produzir uma vacina, o que não apenas custa tempo e dinheiro, mas também aumenta a probabilidade de possíveis efeitos colaterais (falaremos mais sobre isso). Além disso, o armazenamento em temperaturas extremamente baixas de -70 °C é caro, exigindo freezers especiais, raramente presentes em centros de distribuição ou vacinação. Os pesquisadores preveem que os investimentos na infraestrutura de fabricação e nas matérias-primas necessárias para as vacinas de mRNA também reduzirão o custo dessas vacinas no devido tempo.

Redução da dose

Uma maneira de enfrentar os desafios da redução da dose de RNA é usar o RNA autoamplificador. 
Ele é similar ao RNA em termos de estrutura, mas muito maior, codificando uma replicase que permite a amplificação da posição original do RNA após a entrega na célula. O resultado é um rendimento muito maior de proteína que requer uma dose mínima de RNA, levando a custos adicionais e benefícios de eficiência. No entanto, um problema potencial é o tamanho das moléculas e o impacto disso na entrega.

As vacinas de mRNA estão em uso há anos, mas seu potencial clínico permaneceu inexplorado até o surgimento de uma pandemia global. Um progresso substancial foi feito no espaço de alguns anos. As prioridades são claras em termos do que é necessário para a produção de uma nova geração de vacinas de mRNA. Fique atento a este espaço para novos desenvolvimentos. 

Um mundo terapêutico além das vacinas de mRNA

Para descobrir o mundo da terapêutica derivada de RNA além das vacinas de mRNA, consulte nosso relatório de insights “RNA-Derived Medicines: A review of the research trends and developments”, sobre a aplicação do RNA na medicina e como as modificações químicas e a nanotecnologia podem melhorar a administração e eficácia de produtos farmacêuticos de RNA.

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